基于序列信息的核小體定位理論分析及預(yù)測.pdf

1、表觀遺傳學(xué)是后基因組時(shí)代的領(lǐng)舞者，核小體定位是表觀遺傳學(xué)的重要研究領(lǐng)域。核小體作為真核生物染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的基本單位，不僅壓縮了染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，也發(fā)揮著重要的基因表達(dá)調(diào)控功能。核小體通過阻斷蛋白因子與DNA序列的接觸來完成對轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、重組、修復(fù)、剪接、疾病的發(fā)生等過程的調(diào)控。研究真核生物的核小體定位不僅可以進(jìn)一步闡明染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的形成機(jī)制，也有助于揭示復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控過程。
　　核小體在真核基因組的位置由DNA序列、染色質(zhì)重塑子、

2、轉(zhuǎn)錄機(jī)器、組蛋白修飾、組蛋白變體等因素共同決定。迄今為止，DNA序列仍是對核小體定位影響程度最大的單一因素?；谛蛄幸蛩匮芯亢诵◇w定位的理論和實(shí)驗(yàn)工作已經(jīng)不少。然而，現(xiàn)有的大多數(shù)核小體定位的理論工作的研究焦點(diǎn)集中于纏繞在組蛋白八聚體的核心DNA，對核小體核心顆粒之間的連接DNA關(guān)注較少。本文基于核小體定位的高通量測序數(shù)據(jù)，詳細(xì)分析了核小體核心DNA和連接DNA的序列特征差異，并以DNA的序列特征為輸入?yún)?shù)分別發(fā)展了位置相關(guān)得分函數(shù)(po

3、sition-correlation scoring function，PCSF)和支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)預(yù)測酵母等真核基因組的核小體定位。主要研究成果如下:
　　1.統(tǒng)計(jì)分析了酵母基因組核小體核心DNA(core DNA)和連接DNA(linker DNA)的k-mer(k=1，2,…6)特征和序列偏性特征Mk(i)(k=1，2，…6)。Core DNA內(nèi)寡核苷酸片段的A+T含量低于l

4、inker DNA。A+T含量越高，序列的剛性越強(qiáng)，越不利于DNA的彎曲。因此，core DNA內(nèi)由A和T組成的寡核苷酸片段含量低有助于核心DNA纏繞組蛋白八聚體。Linker DNA的k-mer偏性特征Mk(i)(k=1，2，…6)的值高于core DNA。因此，linker DNA的序列偏性強(qiáng)于coreDNA，或者說linker DNA的序列保守性強(qiáng)于core DNA。這一發(fā)現(xiàn)為我們結(jié)合linker DNA的序列特征預(yù)測核小體定位提

5、供了重要線索。
　　2.信息冗余參數(shù)Dk描述了DNA序列的詞匯組成和語法結(jié)構(gòu)。計(jì)算酵母、果蠅、線蟲基因組的核小體定位序列的Dk值證實(shí)核小體core DNA和linker DNA的Dk值存在顯著差異;core DNA和linker DNA序列都具有短程關(guān)聯(lián)為主性特征。這種以短程關(guān)聯(lián)為主的特性也解釋了為什么大多數(shù)基于寡核苷酸片段或k-mer信息的核小體定位理論預(yù)測模型能夠取得較好的預(yù)測效果。我們也證實(shí)，core DNA和linker

6、DNA之間的信息含量差異性以及短程關(guān)聯(lián)為主特征是普適的，既不受實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來源的牽制，也不受linker DNA長度的影響。
　　3.功率譜分析是識別DNA序列周期性信號的重要手段。酵母、果蠅、線蟲基因組核小體core DNA和linker DNA的序列功率譜分析顯示:三種模式生物的核小體core DNA序列內(nèi)存在較明顯的3-nt和10-nt周期性，且該周期信號強(qiáng)于相應(yīng)的linker DNA序列。另外，我們也觀察到了功率譜的物種特異性

7、。
　　4.為進(jìn)一步闡明堿基關(guān)聯(lián)性對核小體定位的影響，分別計(jì)算了描述16種特定二核苷堿基關(guān)聯(lián)的參數(shù)Ek在core DNA和linker DNA的分布。以核小體定位序列的參數(shù)Fk(k=0，1，2，…98)對應(yīng)的1，584(99×16)維向量作為輸入特征的支持向量機(jī)能夠較好的區(qū)分H sapiens，D.latipes，C.elegans，C.albicans和S.cerevisiae的core DNA和linker DNA，預(yù)測平均總

8、精度TA為76.05％，相關(guān)系數(shù)MCC為0.4876。
　　5.基于linker DNA的四聯(lián)體偏性M4(i)特征構(gòu)建了預(yù)測酵母基因組核小體定位的PCSF算法。該算法可以較好的區(qū)分核小體core DNA和linker DNA，五折交叉檢驗(yàn)的敏感性和特異性平均值分別達(dá)到94.42％和94.35％。我們也應(yīng)用PCSF算法預(yù)測了酵母全基因組核小體占據(jù)率，預(yù)測的核小體占據(jù)率與Kaplan測定的體外核小體定位實(shí)驗(yàn)圖譜的Pearson相關(guān)系數(shù)