一種新型載藥液晶凝膠系統(tǒng)的研究.pdf

1、藥物載體作為藥物的傳遞中介，能對(duì)藥物起保護(hù)作用，并使之能夠被人體吸收，同時(shí)可實(shí)現(xiàn)藥物的靶向作用，使其釋放速率可控。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，許多新劑型逐漸被開(kāi)發(fā)出來(lái)，例如微乳、亞微乳、脂質(zhì)體、醇質(zhì)體、微球、納米材料、凝膠等藥物載體的研究已取得重大進(jìn)展。
　　溶致液晶（Lyotropic liquid crystals，LLCs）作為一種新型的藥物載體，也開(kāi)始受到關(guān)注。作為藥物載體時(shí)，溶致液晶能夠提高藥物的穩(wěn)定性，防止蛋白、多肽等生物

2、活性分子的酶解，并實(shí)現(xiàn)其在體內(nèi)的持續(xù)釋放，從而減少給藥次數(shù)，給患者帶來(lái)極大的便利。
　　胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors， GEP-NETs)是由胃、腸和胰腺中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，在致癌因素的作用下所引發(fā)的疾病。通過(guò)藥物治療的方法，緩解腫瘤所造成的疾病癥狀，并抑制腫瘤的增長(zhǎng)，控制原發(fā)病灶向周?chē)课晦D(zhuǎn)移，對(duì)于胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤疾病的緩解和治療有較好的作用。醋酸奧曲

3、肽是治療該類(lèi)腫瘤的常用藥物之一。
　　醋酸奧曲肽（octreotide acetate，OA）是一種生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，能結(jié)合胃、腸、胰中的生長(zhǎng)抑素受體，并抑制這些部位多種激素的過(guò)度分泌，停藥后不會(huì)引起激素分泌的反彈現(xiàn)象。目前，醋酸奧曲肽上市的劑型主要為注射劑型，常通過(guò)皮下注射和靜脈滴注方式給藥，但藥物在體內(nèi)的半衰期較短，需要頻繁給藥，因此給患者帶來(lái)不便和痛苦，也造成經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。
　　為了延長(zhǎng)藥物在給藥部位的作用時(shí)間，增加其生

4、物利用度，并降低用藥的次數(shù)，本課題擬以具有良好的生物相容性的天然物質(zhì)大豆卵磷脂（soya phosphatidyl choline，SPC）和二油酸甘油酯（glycerol dioleate， GDO）為原材料，并添加乙醇以降低體系的黏度，研制出一種具有藥物緩釋作用、遇水可發(fā)生膠凝反應(yīng)的醋酸奧曲肽液晶前體制劑。
　　本研究通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)，考察了乙醇用量以及SPC/GDO的配比對(duì)醋酸奧曲肽液晶凝膠前體的性質(zhì)的影響。通過(guò)所形成體系的外

5、觀性能，確定了體系中無(wú)水乙醇的用量為15wt％，并通過(guò)對(duì)體系的成膠能力、通針性、流變學(xué)性質(zhì)等進(jìn)行考察，初步篩選出SPC和GDO的質(zhì)量比的范圍在70:30至30:70之間。通過(guò)偏光顯微鏡對(duì)體系的液晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，同時(shí)結(jié)合不同體系的體外釋放性質(zhì)，對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化，最終確定該體系中SPC/GDO的配比為7:3（wt/wt）。
　　經(jīng)過(guò)處方優(yōu)化得到的醋酸奧曲肽液晶凝膠前體為淡黃色、澄清透明的液體，在貯存條件下，具有良好的流動(dòng)性和注射性能，

6、經(jīng)皮下給藥注射到體內(nèi)后，與體液接觸即可形成凝膠狀的半固體，從而延緩藥物釋放。
　　通過(guò)旋轉(zhuǎn)流變儀測(cè)定結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加水前后該制劑的復(fù)數(shù)黏度（η*）值具有顯著差異。在剪切應(yīng)力為20Pa、頻率為0.1Hz的條件下，加水前制劑的η*值僅為9.86×10-2Pas，而加水相變后其η*值可達(dá)到6.22×103Pas，表明該制劑在體內(nèi)具有較好的粘附性。
　　建立醋酸奧曲肽液晶凝膠前體的質(zhì)量控制方法，采用 HPLC方法測(cè)定制劑中的藥物含量，并

7、對(duì)該方法的專(zhuān)屬性、精密度、重復(fù)性、回收率等進(jìn)行考察，經(jīng)檢驗(yàn)，該方法專(zhuān)屬性強(qiáng)，且具有較好的精密度和重復(fù)性，通過(guò)該方法測(cè)得的樣品含量符合規(guī)定。
　　影響因素試驗(yàn)顯示，醋酸奧曲肽液晶凝膠前體受到溫度和光照的影響比較大，因此，應(yīng)將制劑在避光的條件下冷藏保存。同時(shí)，為了避免空氣中的水分對(duì)制劑造成的細(xì)微影響，可將制劑置于干燥的環(huán)境中保存，使制劑能夠有更好的穩(wěn)定性。
　　本研究通過(guò)影響因素實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，對(duì)醋酸奧曲肽液晶凝膠前體的外