基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析與調(diào)控元件識(shí)別的算法研究.pdf

1、隨著DNA測(cè)序技術(shù)和微陣列芯片等高通量技術(shù)的快速發(fā)展和日益成熟，DNA序列數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)等正以級(jí)數(shù)的形式增長(zhǎng)。運(yùn)用信息技術(shù)的手段，對(duì)大量的DNA序列數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的進(jìn)行知識(shí)挖掘，獲取新的生物學(xué)知識(shí)，已成為當(dāng)前國(guó)際上生命科學(xué)和信息科學(xué)的研究熱點(diǎn)，是生物信息學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容之一，并取得了許多重要的進(jìn)展。 目前在生物信息學(xué)的研究中，人們針對(duì)DNA序列數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的知識(shí)挖掘，往往是分開(kāi)單獨(dú)進(jìn)行的。然而，實(shí)際上基因的表達(dá)與

2、其DNA序列中該基因的啟動(dòng)子序列是有直接聯(lián)系的。通過(guò)對(duì)DNA序列和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的綜合考慮，有可能使人們?cè)诨蚪M水平上更深刻地認(rèn)識(shí)基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。基于上述設(shè)想，我們的研究思路為：從大量的聚類(lèi)基因表達(dá)數(shù)據(jù)，獲得共表達(dá)的基因；分析共表達(dá)基因的上游序列中是否存在的共有序列模式。這些共有的序列模式可能就是候選的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)。在本論文中，我們還提出了若干新的算法，進(jìn)行基因表達(dá)數(shù)據(jù)的聚類(lèi)和DNA序列中調(diào)控元件的識(shí)別。論文的主要內(nèi)容如下：1、本

3、文提出了一種數(shù)據(jù)集分類(lèi)數(shù)目的估計(jì)方法。我們從標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集的測(cè)試結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于數(shù)據(jù)集相似性矩陣特征值定義的指標(biāo)能有效地指示分類(lèi)的數(shù)目。根據(jù)數(shù)據(jù)集的特征系統(tǒng)，我們引入了新的聚類(lèi)算法——譜方法(SpectralClustering，SC)來(lái)分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)。 根據(jù)數(shù)據(jù)集相似性矩陣的特征值，我們考察了幾種估計(jì)聚類(lèi)數(shù)目的方法。以酵母細(xì)胞周期為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試數(shù)據(jù)集，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明基于相鄰特征值之差的eigengap指標(biāo)可對(duì)基因表達(dá)數(shù)據(jù)的聚類(lèi)數(shù)目作出

4、有效的估計(jì)。采用eigengap對(duì)diauxicshift條件下的672個(gè)基因的分類(lèi)進(jìn)行估計(jì)，結(jié)果提示該數(shù)據(jù)集可分為兩類(lèi)；以標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集測(cè)試SC的聚類(lèi)能力，與經(jīng)典聚類(lèi)算法K-平均方法相比，我們發(fā)現(xiàn)SC的聚類(lèi)結(jié)果更穩(wěn)定；向標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集中人為引入模擬噪聲數(shù)據(jù)，結(jié)果表明隨著噪聲水平或?qū)挾鹊脑黾?，SC的性能總體上呈下降趨勢(shì)，但其穩(wěn)定性和聚類(lèi)結(jié)果仍?xún)?yōu)于K-平均方法；參考eigengap指標(biāo)，我們采用SC將diauxicshift條件下的672個(gè)基因聚

5、成兩類(lèi)。參照酵母基因功能注釋數(shù)據(jù)庫(kù)(CYGD)，我們對(duì)這兩類(lèi)基因的功能進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在表達(dá)譜呈上調(diào)趨勢(shì)的一類(lèi)基因中，52％的已知功能基因與能量代謝相關(guān)；而表達(dá)譜呈下調(diào)趨勢(shì)的另一類(lèi)基因中，并且48％的已知功能基因與蛋白質(zhì)的合成相關(guān)，73％的基因與蛋白質(zhì)定位有關(guān)(45％的基因與蛋白質(zhì)合成和定位相關(guān))。相同或相似功能的基因聚在同一類(lèi)有助于研究未知功能的基因。 研究表明：SC算法簡(jiǎn)單、容易實(shí)現(xiàn)；通過(guò)提取數(shù)據(jù)集的特征信息，SC加深了數(shù)

6、據(jù)間的相似性和差異性。與經(jīng)典的聚類(lèi)方法K平均法相比，SC聚類(lèi)結(jié)果更穩(wěn)定、抗噪聲能力更強(qiáng)。2、絕大部分調(diào)控元件識(shí)別算法采用單堿基獨(dú)立性模型，即DNA序列中單個(gè)堿基組成是獨(dú)立事件。采用卡方檢驗(yàn)方法，我們發(fā)現(xiàn)在DNA序列中存在著局部高階相關(guān)關(guān)系。模擬數(shù)據(jù)集的測(cè)試結(jié)果說(shuō)明卡方檢驗(yàn)用于確定序列的上下文關(guān)系是可行且有效的。分析來(lái)自文獻(xiàn)的10組酵母基因上游序列，我們發(fā)現(xiàn)其中7組序列具有2階相關(guān)性，3組序列具有3階相關(guān)性，1組序列具有4階相關(guān)性。通過(guò)分

7、析酵母16條染色體上的基因間區(qū)序列，我們發(fā)現(xiàn)染色體i，ii，iii，v，vi，viii，ix，x，xi，xiii和xiv上的序列整體表現(xiàn)出4階相關(guān)性；染色體iv，vii，xv和xvi表現(xiàn)出5階相關(guān)性；只有染色體xii表現(xiàn)出5階以上的相關(guān)性。因此，我們認(rèn)為獨(dú)立性模型不能反映出這種高階關(guān)系，不是表示DNA序列的一種最優(yōu)模型。 3、GibbsSampling算法是目前使用最廣泛的調(diào)控元件識(shí)別方法，我們采用線性插值Markov模型對(duì)原

8、方法進(jìn)行了改進(jìn)(IGS)，并利用VC6.0開(kāi)發(fā)了軟件系統(tǒng)IGS。另外，IGS采取中心刪除和邊界擴(kuò)展技術(shù)實(shí)現(xiàn)間隔子調(diào)控元件的識(shí)別；利用掩膜技術(shù)實(shí)現(xiàn)多個(gè)調(diào)控元件的識(shí)別。 模擬數(shù)據(jù)集測(cè)試結(jié)果說(shuō)明IGS在識(shí)別保守性差的模式以及抗噪聲數(shù)據(jù)方面性能得到了提高，而且階數(shù)高于實(shí)際值的插值模型對(duì)程序的處理結(jié)果影響不大；分析來(lái)自文獻(xiàn)的10組酵母基因上游序列，我們發(fā)現(xiàn)IGS對(duì)其中8組的調(diào)控元件識(shí)別率高于常用的基于獨(dú)立性模型的Gibbssamplin

9、g算法，其余兩組的識(shí)別率相同；根據(jù)diauxicshft條件下的基因表達(dá)數(shù)據(jù)聚類(lèi)結(jié)果，我們分析了兩組典型的共表達(dá)基因，除與已知調(diào)控元件非常類(lèi)似的5個(gè)序列模式外，IGS還發(fā)現(xiàn)了2種新的候選調(diào)控元件。 4、GibbsSampling算法是一種啟發(fā)式方法，不能保證得到問(wèn)題的全局最優(yōu)解。我們提出了一種基于信息含量的搜索算法。該方法考察問(wèn)題可能的解(不是所有的解)，并在計(jì)算過(guò)程中及時(shí)刪除處于劣勢(shì)的解，降低了計(jì)算的復(fù)雜度。該方法不僅克服了