鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體凝膠的制備及初步藥動力學(xué)研究.pdf

1、背景：
　　經(jīng)皮給藥系統(tǒng)因其獨特的優(yōu)勢越來越受到重視，而利用載體技術(shù)提高藥物經(jīng)皮滲透率是該領(lǐng)域發(fā)展的重點。鹽酸奧昔布寧(Oxybutynin Hydrochloride，OXB)是有效治療膀胱過度活動癥(Overactive bladder，OAB)的臨床常用藥物。FDA于2009年1月首次批準(zhǔn)奧昔布寧透皮凝膠劑(Oxybutynin transdermal gel，OTG)上市，該上市普通凝膠為目前市場上唯一治療OAB的透皮凝膠

2、劑。1g OTG每日一次，采用高濃度乙醇(70％，W/W)、高劑量(100mg/g)以及調(diào)節(jié)pH值的方法(pH5.5)，提高藥物經(jīng)皮滲透量達到臨床治療效果。因此，本研究以鹽酸奧昔布寧為模型藥物，采用醇脂質(zhì)體載體技術(shù)，開展鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體凝膠的研究，擬降低藥物用量和乙醇用量，提高鹽酸奧昔布寧經(jīng)皮滲透量和生物利用度。
　　目的：
　　本課題針對鹽酸奧昔布寧高親水性、低親脂性及經(jīng)皮滲透性低的特點，首次應(yīng)用醇脂質(zhì)體囊泡給藥載體技

3、術(shù)研究鹽酸奧昔布寧經(jīng)皮滲透性，制備鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體凝膠，擬降低藥物用量和乙醇用量，提高鹽酸奧昔布寧經(jīng)皮滲透性和生物利用度，以提高臨床治療效果。
　　方法：
　　1.考察鹽酸奧昔布寧原料藥的溶解度、油水分配系數(shù)及經(jīng)皮滲透性。
　　2.采用HPLC建立鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體包封率(Entrapment efficiency，EE)及體外透皮的分析方法；水平透皮擴散實驗儀建立擴散透皮(大鼠皮膚)釋藥模型。
　　3.采

4、用乙醇注入均質(zhì)法制備鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體，在單因素基礎(chǔ)上，以單位面積累積滲透量(Accumulation permeation，Q)為主要評價指標(biāo)，包封率和粒徑為參考指標(biāo)，正交設(shè)計優(yōu)化醇脂質(zhì)體制備處方和工藝。
　　4.采用透析法測定醇脂質(zhì)體包封率，動態(tài)光散射(Dynamic light scatting，DLS)測定醇脂質(zhì)體粒徑分布及Zeta電位，掃描電子顯微鏡(Scanning electron microscopy，SEM)和

5、透射電子顯微鏡(Transmission electron microscopy，TEM)觀測其形態(tài)，并考察醇脂質(zhì)體在4℃初步穩(wěn)定性。
　　5.采用羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose，HPC)為凝膠基質(zhì)，制備鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體凝膠和普通凝膠；采用Franz透皮擴散實驗儀考察醇脂質(zhì)體凝膠劑和自制普通凝膠劑的經(jīng)皮滲透性，計算藥物經(jīng)皮滲透速率、累積釋放量和累積滲透率。
　　6.參照《中國藥典》2010年

6、版二部制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則，進行醇脂質(zhì)體凝膠劑的性狀、pH值、粘度及含量測定等初步質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究。
　　7.采用HPLC-MS分析血藥濃度，進行家兔體內(nèi)鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體凝膠劑和自制普通凝膠劑初步藥動學(xué)研究。
　　結(jié)果：
　　1.鹽酸奧昔布寧在30％(W/W)乙醇溶液中溶解度最大，其油水分配系數(shù)為0.070，logP值為-1.16；預(yù)測人皮經(jīng)皮滲透系數(shù)P為6。60×10-10；實驗測得鹽酸奧昔布寧原料藥的大鼠

7、經(jīng)皮滲透系數(shù)為8.9×10-8。確定以鹽酸奧昔布寧為模型藥物，進行醇脂質(zhì)體載體研究。
　　2.體外透皮實驗以HPLC測定鹽酸奧昔布寧含量，得到鹽酸奧昔布寧標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：A=2.156×103C+6.246×103，r=0.9999，線性范圍為0.5～800μg/ml，鹽酸奧昔布寧平均回收率在98～102％之間，日內(nèi)、日間精密度均小于2％。
　　3.正交設(shè)計確定了醇脂質(zhì)體最佳制備處方和工藝，即蛋黃卵磷脂、乙醇、鹽酸奧昔布寧質(zhì)

8、量分?jǐn)?shù)分別為3％，45％，5％，乳化溫度為30℃，二次乳化時間為60 min。
　　4.醇質(zhì)體平均粒徑為(58±12)nm，包封率為(49.9±1.0)％，載藥量為(31.4±0.98)％，鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體24 h經(jīng)皮滲透量分別是物理混合物、無水乙醇溶液及45％(W/W)乙醇溶液的5.4倍、39.4與49.5倍，初步穩(wěn)定性考察結(jié)果表明醇脂質(zhì)體包封率、粒徑及形態(tài)均無明顯變化。
　　5.以1％HPC作為鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體的

9、凝膠基質(zhì)；與普通凝膠劑比較，pH對醇脂質(zhì)體凝膠劑體外經(jīng)皮滲透性無明顯影響；醇脂質(zhì)體凝膠劑(4％OXB)的累積滲透率是普通凝膠劑(10％OXB)的3.9倍。
　　6.HPLC測定鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體凝膠含量，得標(biāo)準(zhǔn)曲線：A=2.0755×103C+1.3003×104，r=0.9998，線性范圍為10～1000μg/ml，鹽酸奧昔布寧平均回收率在98～102％之間，日內(nèi)、日間精密度均小于2％；初步穩(wěn)定性研究表明，凝膠劑外觀、pH、粘

10、度、含量和經(jīng)皮滲透率均無明顯變化。
　　7.HPLC-MS分析血藥濃度，得標(biāo)準(zhǔn)曲線：Ai/As=0.0039Ci+0.0078，r=0.9973，鹽酸奧昔布寧線性范圍為1～100 ng/ml。鹽酸奧昔布寧平均回收率為85～115％，日內(nèi)、日間精密度均小于15％；給藥劑量為20mg的鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體凝膠劑與50mg普通凝膠劑的AUC0→96分別為606.67 ng/ml*h、516.40 ng/ml*h，Cmax分別27.93

11、ng/ml、29.81ng/ml，tmax分別為6.67 h、4.47 h。
　　結(jié)論：
　　本文通過對鹽酸奧昔布寧理化性質(zhì)研究，以鹽酸奧昔布寧為水溶性模型藥物，制備鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體凝膠。大鼠離體皮膚體外透皮實驗表明，醇脂質(zhì)體凝膠劑(4％鹽酸奧昔布寧)的累積滲透率是普通凝膠劑(10％鹽酸奧昔布寧)的3.9倍；家兔體內(nèi)藥動學(xué)研究表明，與鹽酸奧昔布寧凝膠相比，鹽酸奧昔布寧醇脂質(zhì)體凝膠相對生物利用度(Relative bioa