地塞米松與利妥昔單抗治療ITP的療效研究.pdf

1、背景：
　　原發(fā)免疫性血小板減少癥(Primary Immune Thrombocytopenia，ITP)是一種免疫因素介導(dǎo)的出血性疾病，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜瘀點(diǎn)、瘀斑，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)消化道、泌尿生殖道出血，甚至出現(xiàn)腦出血危及生命。實(shí)驗(yàn)室檢查以血小板減少、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量常增多伴成熟障礙、血小板生存時(shí)間縮短、血中出現(xiàn)血小板抗體為特點(diǎn)。近期研究表明，ITP的發(fā)病機(jī)制存在著較大的異質(zhì)性，主要為機(jī)體出現(xiàn)抗血小板抗體而導(dǎo)致血小板破壞過多，同

2、時(shí)細(xì)胞免疫功能異常，細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能亢進(jìn)也參與發(fā)病。
　　脾切除術(shù)目前仍然被推薦為ITP的標(biāo)準(zhǔn)二線治療，但脾切除術(shù)是有創(chuàng)性、侵入性手術(shù)，有圍手術(shù)期和術(shù)后并發(fā)癥，并且沒有方法可以預(yù)測(cè)術(shù)后緩解情況和長期預(yù)后，因而當(dāng)新的治療藥物不斷出現(xiàn)且緩解率不斷提高時(shí)，選擇脾切除術(shù)進(jìn)行治療的患者和外科醫(yī)師已經(jīng)越來越少。二線方案中的藥物主要包括利妥昔單抗、血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)及其受體激動(dòng)劑、免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物等，以

3、利妥昔單抗和TPO及其受體激動(dòng)劑應(yīng)用較多。
　　然而，ITP治療中選擇利妥昔單抗作為二線治療時(shí)仍存在一些問題需要進(jìn)一步探討，例如:有沒有指標(biāo)能預(yù)測(cè)利妥昔單抗治療的效果？利妥昔單抗治療的確切療效以及應(yīng)用時(shí)機(jī)？是否利妥昔單抗早期干預(yù)能推遲甚至于避免脾切除術(shù)等。另外，有研究發(fā)現(xiàn)大劑量地塞米松一線治療ITP的療效與血小板自身抗體的類型相關(guān)，但不同研究得出的結(jié)論并不一致。為此，論文進(jìn)行了兩方面的研究:1、血小板自身抗體與大劑量地塞米松和小劑

4、量利妥昔單抗治療ITP療效的相關(guān)性研究;2、利妥昔單抗治療ITP緩解率的Meta分析，以期為ITP個(gè)體化治療提供依據(jù)。
　　第一部分 血小板自身抗體與大劑量地塞米松和小劑量利妥昔單抗治療ITP療效的相關(guān)性研究
　　目的：
　　血小板特異性自身抗體是ITP體液免疫異常的標(biāo)志，其與ITP治療效果間的相關(guān)性尚未明確。本研究通過分析大劑量地塞米松一線治療和小劑量RTX二線治療ITP療效與血小板特異性自身抗體（GPⅡb/Ⅲa抗

5、體和GPⅠb/Ⅸ抗體）的關(guān)系，探究ITP一線、二線治療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。
　　方法：
　　分析山東大學(xué)齊魯醫(yī)院2010-2016年間213例ITP患者的血小板自身抗體與治療療效的關(guān)系。127例初治ITP患者使用大劑量地塞米松治療，具體用法:40mg/d×4d，無效患者在半月后重復(fù)1次;86例激素治療無效、不能耐受或復(fù)發(fā)的ITP患者使用小劑量RTX治療，具體用法:100mg每周1次共用4周或375mg/m2×1次。所有患者在初始

6、治療前用改良單克隆抗體特異性俘獲血小板抗原實(shí)驗(yàn)(MAIPA)檢測(cè)血小板特異性自身抗體（GPⅡb/Ⅲa抗體和GPⅠb/Ⅸ抗體），評(píng)估具有不同抗體的ITP患者藥物療效的差異，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。有效標(biāo)準(zhǔn):血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L，且比治療前血小板計(jì)數(shù)增加2倍以上，同時(shí)臨床無出血癥狀。
　　結(jié)果：
　　1、127例大劑量地塞米松一線治療的患者，血小板自身抗體總陽性（單一GPⅡb/Ⅲ抗體陽性、單一GPⅠb/Ⅸ抗體陽性和抗體雙陽性）率7

7、0.1％(89/127)，GPⅡb/Ⅲa抗體陽性率42.5％(54/127)，GPⅠb/Ⅸ抗體陽性率46.5％(59/127)。GPⅡb/Ⅲa抗體陽性組患者大劑量地塞米松治療有效率(38.9％，21/54)低于GPⅡb/Ⅲa抗體陰性組(74.0％，54/73)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。GPⅠb/Ⅸ抗體陽性組有效率(61.0％，36/59)與GPⅠb/Ⅸ抗體陰性組(57.4％，39/68)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)多因

8、素分析，地塞米松療效與患者年齡(P＞0.05,OR0.956,95％CI0.932～2.016)、性別(P＞0.05,OR1.168,95％CI0.526～4.982)、基礎(chǔ)血小板數(shù)目(P＞0.05，OR1.506，95％CI0.986～2.259)不存在相關(guān)性。
　　2、86例小劑量利妥昔單抗二線治療患者中血小板自身抗體總陽性（單一GPⅡb/Ⅲ抗體陽性、單一GPⅠb/Ⅸ抗體陽性和抗體雙陽性）率58.1％(50/86)，GPⅡb/

9、Ⅲ抗體陽性率41.9％(36/86)，GPⅠb/Ⅸ抗體陽性率36.0％(31/86)。GPⅡb/Ⅲa抗體陽性組患者小劑量利妥昔單抗治療有效率(75.0％，27/36)高于GPⅡb/Ⅲa抗體陰性組(46.0％，23/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。GPⅠb/Ⅸ抗體陽性組有效率(54.8％，17/31)與GPⅠb/Ⅸ抗體陰性組(60.0％，33/55)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)多因素分析，利妥昔單抗療效與患者年齡(P＞0

10、.05,OR0.996,95％CI0.966～1.027)、性別(P＞0.05,OR0.939,95％CI0.351～2.516)、基礎(chǔ)血小板數(shù)目(P＞0.05，OR1.030，95％CI0.958～1.107)、利妥昔單抗不同給藥方式(P＞0.05，OR0.921，95％CI0.348～2.433)不存在相關(guān)性。
　　結(jié)論：
　　1、血小板GPⅡb/Ⅲa抗體陽性是糖皮質(zhì)激素一線治療初治ITP效果不佳的預(yù)后指標(biāo);
　　

11、2、血小板GPⅡb/Ⅲa抗體陽性是利妥昔單抗二線治療ITP效果較好的預(yù)后指標(biāo);
　　3、血小板GPⅠb/Ⅸ抗體與糖皮質(zhì)激素和利妥昔單抗治療ITP療效無相關(guān)性。
　　第二部分 利妥昔單抗治療ITP緩解率的Meta分析
　　目的：
　　通過數(shù)據(jù)庫檢索大量文獻(xiàn)，采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)估利妥昔單抗治療ITP的確切療效及其在ITP治療中的地位，以期為臨床合理、安全甚至早期使用利妥昔單抗治療ITP提供理論依據(jù)。
　　

12、方法：
　　檢索Medline(Pubmed)、Embase、Cochrane Library、Google學(xué)術(shù)搜索引擎。根據(jù)制定的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，主要數(shù)據(jù)包括治療方案、完全反應(yīng)率(CR)、有效率(OR)。方法學(xué)質(zhì)量按照Cochrane Collaboration Reviewers'Handbook的要求及標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)及解釋。
　　本次Meta分析中，主要研究指標(biāo)為利妥昔單抗治

13、療ITP的有效率(OR)，包括PLT≥30×109(OR30)或50×109/L(OR50)，次要研究指標(biāo)為完全反應(yīng)率(CR)，PLT≥100×109/L(CR100)或150×109/L(CR150)。由于所收集的臨床對(duì)照試驗(yàn)中的對(duì)照組包含不同的治療方案，所以無法進(jìn)行對(duì)照分析;藥物不良事件的分類方法完全不同，因而未總結(jié)利妥昔單抗治療ITP的安全性。使用I2檢驗(yàn)和Q檢驗(yàn)判斷研究資料的異質(zhì)性。如果存在異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析和敏感性分析尋找

14、異質(zhì)性的來源。報(bào)告偏倚使用漏斗圖和Egger線性回歸法進(jìn)行評(píng)價(jià)。分析軟件是Meta-Analyst，采取Review Manager進(jìn)行偏倚檢測(cè)。
　　結(jié)果：
　　初步檢索數(shù)據(jù)庫，共獲取文獻(xiàn)4077篇，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要篩選后，排除3956篇，閱讀全文后排除114篇，最終有7篇文獻(xiàn)納入Meta分析。每篇文獻(xiàn)中的患者從60例到138例不等，共計(jì)716例。
　　4篇文獻(xiàn)報(bào)道了171名患者OR30為67.7％(95％CI:0

15、.60～0.74)，研究之間不存在異質(zhì)性(I2=0.0％，P=0.39)。4篇文章報(bào)道了188名患者OR50為60.4％(95％CI:0.45～0.73)，研究之間存在著中度異質(zhì)性(I2=42.5％，P=0.01)。Li等的試驗(yàn)是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，當(dāng)排除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性明顯下降(I2=37.4％，P=0.08)。6篇文章報(bào)道了251名患者的CR100為48.1％(95％CI:0.37～0.59)，研究之間存在輕度異質(zhì)性(I2=39.6％，

16、P=0.01)。通過針對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的亞組分析發(fā)現(xiàn)，每周100mg連用4周利妥昔單抗劑量組的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的主要原因。針對(duì)試驗(yàn)地域的亞組分析發(fā)現(xiàn)，非歐洲地區(qū)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是導(dǎo)致異質(zhì)性的另一因素。通過逐一排除各個(gè)試驗(yàn)的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，沒有任何一項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)軉为?dú)導(dǎo)致異質(zhì)性出現(xiàn)。2篇文獻(xiàn)報(bào)道了95名患者CR150為31.8％(95％CI:0.15～0.55)，研究之間存在中度異質(zhì)性(I2=44.0％，P=0.03)。Zaja等的文獻(xiàn)中，利妥昔單

17、抗合并了地塞米松治療ITP可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因。
　　在OR30分析中，漏斗圖基本對(duì)稱，Egger線性回歸分析顯示不存在明顯發(fā)表偏倚(P=0.029，95％CI:0.195～1.395)。在OR50和CR100分析中，漏斗圖良好的對(duì)稱性和Eggger線性回歸分析(OR50，P=0.479，95％CI:-1.007～1.514;CR100，P=0.379，95％CI:-0.552～1.162)均表明不存在發(fā)表偏倚。在CR150的分