睪酮的合成和轉(zhuǎn)化在肥胖男性睪酮水平變化中的作用.pdf

1、[研究背景]目前研究發(fā)現(xiàn)超重和肥胖在全球范圍內(nèi)增長(zhǎng)迅速，男性肥胖會(huì)引起血清睪酮水平下降、精子發(fā)生受損和勃起功能障礙，最終導(dǎo)致男性不育癥。睪酮是雄性激素中最主要的類固醇激素，它的合成主要在睪丸間質(zhì)細(xì)胞中，由睪丸中一系列的睪酮合成關(guān)鍵酶，如類固醇激素合成快速調(diào)節(jié)蛋白(StAR)、細(xì)胞色素P450膽固醇側(cè)鏈裂解酶(P450scc)和3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)在黃體生成素(LH)的刺激下生成。睪酮還能通過(guò)芳香化酶轉(zhuǎn)化成雌二醇，芳香化酶

2、是體內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶，在男性中雌激素生物合成的主要部位是白色脂肪組織。芳香化酶的表達(dá)量可以隨著身體脂肪量的增加而增加，將更多地睪酮轉(zhuǎn)化成雌二醇，因此引起睪酮水平的降低，而增高的雌二醇能夠抑制下丘腦-垂體-性腺軸（HPT軸），進(jìn)一步降低血清睪酮的水平。在之前的相關(guān)研究中，往往忽略了肥胖男性睪酮轉(zhuǎn)化方面的作用，為了更深入的探討肥胖男性血清睪酮水平降低的影響因素，以便為肥胖相關(guān)的男性性腺功能減退癥提供新的靶向治療，我們進(jìn)行了相關(guān)研

3、究。
　　[目的]通過(guò)臨床研究和動(dòng)物試驗(yàn)分別觀察雄性睪酮水平與促性腺激素、睪酮的合成關(guān)鍵酶以及芳香化酶水平的關(guān)系，從睪酮的合成和轉(zhuǎn)化這兩個(gè)方面系統(tǒng)地分析在肥胖男性中睪酮水平降低的因素，為臨床的診療工作提供理論依據(jù)。
　　[方法]對(duì)山東省濟(jì)南市翡翠郡社區(qū)的常住居民（居住時(shí)間≥5年）進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，按照嚴(yán)格地納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共有302名男性（年齡25-45歲）納入分析。根據(jù)體重指數(shù)(BMI)分成正常體重組(18.5-2

4、3.9 kg/m2):96人，超重組(24-27.9 kg/m2):125人和肥胖組（≥28 kg/m2）:81人。根據(jù)調(diào)查問(wèn)卷詢問(wèn)受試者的既往病史和用藥史，并測(cè)量身高、體重。在禁食12個(gè)小時(shí)后抽取空腹靜脈血，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和空腹血糖(FBG)水平。血清總睪酮(TT)、雌二醇(E2)、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、LH、卵泡刺激素(FSH)和空腹

5、胰島素(FINS)水平用羅氏分析法檢測(cè)，血清芳香化酶使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中選用雄性C57BL/6小鼠，分普通飲食組(ND)和高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖組（HFD）。喂養(yǎng)至16周時(shí)處死，留取小鼠睪丸和脂肪組織。小鼠血清性激素、芳香化酶和皮下脂肪組織中的芳香化酶水平用ELISA法檢測(cè)。小鼠睪丸中的睪酮合成關(guān)鍵酶，如StAR、P450scc和3β-HSD用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)試驗(yàn)(RT-PCR)檢測(cè)。
　　[結(jié)果]男

6、性超重組(4.84±1.42，ng/ml)和肥胖組(4.23±1.39，ng/ml)的血清睪酮水平比正常體重組(6.28±2.01，ng/ml; p=0.00)的血清睪酮水平顯著降低。肥胖組(26.47±9.95，nmol/L)和超重組男性(31.25±12.8，nmol/L)血清SHBG水平比體重正常組男性低(43.16±18.73，nmol/L; p=0.00)。以睪酮與雌二醇的比值(T/E2)作為芳香化酶的替代指標(biāo)，超重組(0.1

7、75±0.777)和肥胖組(0.147±0.68)的T/E2比正常體重組(0.231±0.117; p=0.231)顯著減少。BMI與空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、游離睪酮指數(shù)(FTI)正相關(guān)，與血清總睪酮、T/E2、LH和SHBG水平負(fù)相關(guān)。多元線性回歸結(jié)果顯示血清總睪酮水平與LH水平正相關(guān)，與BMI、FINS和年齡負(fù)相關(guān)。三組中芳香化酶沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，血清睪酮水平與芳香化酶也無(wú)相關(guān)性。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠睪丸組織

8、中，睪酮合成的關(guān)鍵蛋白（StAR）的表達(dá)水平與普通飲食組的小鼠相比顯著降低，P450scc和3β-HSD的表達(dá)水平無(wú)顯著變化。小鼠血清中芳香化酶水平的變化不明顯，而普通飲食組的小鼠腹部皮下脂肪組織中的芳香化酶水平升高。
　　[結(jié)論]肥胖會(huì)導(dǎo)致青年男性胰島素抵抗、血清睪酮和SHBG水平降低，雄雌激素比例降低。男性血清LH水平能夠促進(jìn)睪酮的合成與釋放。肥胖男性睪酮水平下降主要與睪丸的合成功能降低有關(guān)，芳香化酶水平在血清和脂肪組織無(wú)顯著