基于序列聯(lián)配的高效可變剪接模式搜索算法和軟件.pdf

1、可變剪接是指從一種前體mRNA(Pre-mRNA)中產(chǎn)生不同mRNA剪接型(異構體)的過程。它對真核生物中蛋白質組多樣性具有重要貢獻,并且使得蛋白質異構體的表達受到更多調(diào)控信號的調(diào)節(jié)。研究基因的可變剪接對理解真核生物基因調(diào)控具有十分重要的意義。
　　 文章首先歸納了可變剪接研究中常用的cDNA-基因組聯(lián)配計算的基本方法,提出了設計高效可變剪接搜索算法的策略,即通過對cDNA數(shù)據(jù)庫的聯(lián)配搜索,并結合基因的已知剪接信息來預測可能存在

2、的其他剪接模式。
　　 以這種策略為指導,本文開發(fā)了兩種新的可變剪接搜索算法:以BLAST為核心的ASA(Alterntive Splicing Assembler)算法,以及一種高效可變剪接搜索算法--ASDT(Alternative Splicing Discover Tool)。
　　 ASA算法采用圖論方法對BLAST計算結果進行計算分析來獲得剪接模式。ASA在計算方法上采用了分段策略,即先在已知剪切型上定位,而

3、后修補未匹配部分。這種計算策略不僅符合可變剪接搜索算法的目的,也極大地提高了ASA的運算速度。在計算結果可靠性方面,與ASDB數(shù)據(jù)庫比較結果顯示,ASA的可靠性達到了現(xiàn)有公開數(shù)據(jù)庫的水平。
　　 對ASDT算法的研究則是在繼承傳統(tǒng)cDNA-基因組聯(lián)配計算策略的基礎上,從最底層聯(lián)配計算的研究開發(fā)為切入點,通過開發(fā)多種輔助算法進行的。這些輔助算法包括截斷決速散列表與增強后綴數(shù)組相結合的完全匹配片斷搜索算法,全新的塊聯(lián)配延伸算法,全新

4、的K最長參考路徑算法,以及借鑒GMAP的“三明治”算法,結合Zhang等人提出的貪婪算法進行精確聯(lián)配和調(diào)節(jié)剪接位點。這些算法使得ASDT的計算速度能夠達到或超過現(xiàn)有的cDNA-基因組聯(lián)配算法。實驗顯示其計算速度是BLAT的3-41倍。
　　 本文提出了使用Fisher精確檢驗分析可變剪接模式與組織類型的相關性,并將其應用于癌癥相關可變剪接模式的研究。通過與實驗數(shù)據(jù)以及其他公開數(shù)據(jù)的比較,該方法的可靠性得到了一定程度的證實。