因果圖理論驅(qū)動下系統(tǒng)流行病學(xué)設(shè)計與分析的理論方法研究.pdf

1、為了推斷“暴露因子→組學(xué)生物標記→疾病終點”間的通路效應(yīng)大小，需要在研究設(shè)計和數(shù)據(jù)分析層面上，解決一系列關(guān)鍵問題。
　　(1)在設(shè)計層面上，雖然系統(tǒng)流行病學(xué)研究仍可借鑒傳統(tǒng)流行病學(xué)研究的設(shè)計方法（如病例對照研究、隊列研究和實驗流行病學(xué)研究等），但因“暴露因子→組學(xué)生物標記→疾病終點”間往往存在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控關(guān)系（不僅存在著因果關(guān)系，還同時存在大量的非因果關(guān)系），使得準確識別因果通路并估計出其因果效應(yīng)變得十分困難。需要從因果推斷理論

2、層面上探討復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下因果效應(yīng)的推斷方法。
　　(2)在組學(xué)生物標記篩選層面上，雖然可以采用傳統(tǒng)的統(tǒng)計學(xué)方法（如卡方檢驗，t檢驗，回歸模型等）篩選出與疾病終點相關(guān)的生物標記，但這些篩選方法本質(zhì)是關(guān)聯(lián)分析而非標記與疾病終點之間的因果關(guān)系。
　　(3)在特定“暴露因子→組學(xué)生物標記→疾病終點”因果通路（或病因網(wǎng)絡(luò)）的識別及其效應(yīng)估計方面，由于通路（或網(wǎng)絡(luò)）節(jié)點之間不僅存在因果關(guān)系還存在復(fù)雜而廣泛的非因果關(guān)系，因此，需要去除非因

3、果關(guān)系并準確識別因果通路（或因果網(wǎng)絡(luò)），進而估計通路效應(yīng)大小。
　　為了解決上述三個方面的問題，本論文進行了如下四個方而的研究工作:
　　一、因果推斷的圖模型理論及因果推斷準則（第一章）
　　引入了近年來發(fā)展起來的因果圖理論，在Judea Pearl提出的因果圖模型框架內(nèi)，概括綜述了因果推斷的基本理論和因果推斷準則。
　　二、基于因果推斷的匹配策略與回歸策略的理論方法研究（第二章）
　　在系統(tǒng)流行病學(xué)研究中

4、，推斷暴露→組學(xué)標記、組學(xué)標記→組學(xué)標記、組學(xué)標記→疾病終點等各個環(huán)節(jié)的因果關(guān)系是識別暴露因子致病通路及其因果效應(yīng)估計的核心。盡管在病因網(wǎng)絡(luò)中，暴露因子、組學(xué)標記和疾病終點呈現(xiàn)出錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，但推斷任何復(fù)雜因果網(wǎng)絡(luò)節(jié)點之間的因果關(guān)系均可簡化和縮減為三個節(jié)點之間三種核心關(guān)系:因果路（E→C→D）、混雜路（E←C→D）和碰撞路（E→C←D）。在推斷暴露E對D的因果效應(yīng)時，若對節(jié)點C施加條件（匹配或回歸調(diào)整）則對因果路(E→C→D)和碰

5、撞路（E→C←D）會造成過度調(diào)整，從而歪曲因果關(guān)系;而對混雜路（E←C→D）則可以消除混雜作用，從而能夠準確推斷E對D的因果效應(yīng)。然而，對于復(fù)雜的病因網(wǎng)絡(luò)中的任意三個節(jié)點而言，畢竟不僅僅包含上述三種關(guān)系，從因果拓撲結(jié)構(gòu)上存在27中關(guān)系。為此，本研究首先定義了病因網(wǎng)絡(luò)中的如下9種關(guān)系情形:a）C是暴露E和疾病D的混雜;b）C是暴露E和疾病D的共同原因并且E對D沒有因果作用;c）C是疾病D的獨立病因;d)C是E的原因但是對D沒有直接因果作用

6、;e）C是E和D的共同子節(jié)點;f）C是D的子節(jié)點;g）C是E的子節(jié)點;h）C是從E到D因果路上的中間環(huán)節(jié);i）C是一個工具變量。進而，在Judea Pearl的因果圖理論框架下，采用do-算子（do-caculus）和后門準則(back-door criterion)計算E→D的真實因果效應(yīng)(β);以此作為金標準，從理論推導(dǎo)和統(tǒng)計模擬兩個層面上，考察對C施加條件（包括匹配策略和回歸調(diào)整策略）后，對估計E→D的真實因果效應(yīng)(β)的偏倚（(

7、β)1-β）和精度（SE（(β)1））的影響;從而，概括總結(jié)出系統(tǒng)流行病學(xué)研究中，使用匹配策略和回歸調(diào)整策略的正確方法。
　　主要結(jié)果:
　　(1)當C為混雜（情形a）時，在傳統(tǒng)分析流行病學(xué)研究中，認為匹配病例對照研究可以有效提高精度（即SE（(β)1）），而且可以降低偏倚（(β)1-β）。然而本研究經(jīng)理論推導(dǎo)證明，匹配C對精度沒有明顯的提升;同時，也不能完全消除偏倚。在匹配后仍然需要采用條件logistic回歸模型或非條件

8、logistic回歸模型對 C進行調(diào)整，但以非條件 logistic回歸模型(logit(p(D=1| E，C))=β0+β1"E+β2C）調(diào)整的精度最高。
　　(2)當C與E或者D相關(guān)但又不是一個混雜因素（包括情形b，情形c，情形d，情形e，情形g，情形h）時，理論推導(dǎo)和統(tǒng)計模擬均證明:對C進行匹配、以及采用條件logistic回歸模型或非條件logistic回歸模型對C進行調(diào)整，均可造成額外的偏倚，從而歪曲E→D的真實因果效應(yīng)

9、。
　　(3)當C不是一個混雜而是D的結(jié)果（情形f)，對C進行匹配或采用條件logistic回歸模型及非條件logistic回歸模型對C調(diào)整均是沒必要的。不僅如此，還能降低E→D的因果效應(yīng)估計精度。
　　(4)當C是一個工具變量（情形i）時，對C進行匹配或采用條件logistic回歸模型及非條件logistic回歸模型進行調(diào)整均不能減少偏倚，這主要是由于觀測不到的混雜U的存在。
　　結(jié)論:
　　在系統(tǒng)流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)

10、環(huán)境下，研究暴露(E)對疾病終點(D)的因果效應(yīng)，必須統(tǒng)籌考慮網(wǎng)絡(luò)中其它眾多因素(C1，C2，C3，…，Cn)與E和D的關(guān)系;在此基礎(chǔ)上根據(jù)上述理論推導(dǎo)及統(tǒng)計模擬結(jié)果，科學(xué)合理地使用匹配策略和回歸調(diào)整策略，方可準確地、精確地估計E→D的因果效應(yīng)。否則，任意武斷地使用匹配和回歸策略，勢必損失準確性和精確性。
　　三、基于條件獨立準則的組學(xué)生物標記篩選策略（第三章）
　　本研究針對高維組學(xué)生物標記篩選問題，基于因果圖理論的馬爾科

11、夫毯（Markov Blanket）條件獨立準則，提出了組學(xué)標記篩選的重復(fù)釣魚策略（MB-based Repeated-fishing strategy，MBRFS），構(gòu)建了篩選與疾病終點具有潛在因果關(guān)系的組學(xué)標記的新方法，為進一步構(gòu)建組學(xué)生物標記→疾病終點之間的因果通路（或網(wǎng)絡(luò)）提供了潛在的因果證據(jù)。
　　主要結(jié)果:
　　(1)針對傳統(tǒng)馬爾科夫毯算法(KS算法、GS算法、IAMB算法、MMMB、HITON-MB，DASSO

12、-MB和FEPI-MB算法等)在處理高維組學(xué)數(shù)據(jù)中的缺陷，本研究提出了組學(xué)標記篩選的重復(fù)釣魚策略和算法(MBRFS)。
　　(2)基于功能基因組學(xué)中的“gain of function”研究策略，創(chuàng)建了模擬基因組數(shù)據(jù)的研究策略。設(shè)計了四種不同情形的模擬基因組數(shù)據(jù)。
　　(3)統(tǒng)計模擬表明，與傳統(tǒng)方法(test with Bonferroni or B-H adjustment，LASSO，DASSO-MB)相比，MBRFS具

13、有以下優(yōu)勢:1）在原假設(shè)成立的情況下，我們提出的MBRFS算法在上述三種模擬情景下的真陽性發(fā)現(xiàn)率(TDR)接近于0。2)遍歷不同的效應(yīng)強度(OR)和最小等位基因頻率(MAF)，MBRFS表現(xiàn)出最好的篩選效果。3）更重要的是，由于MBRFS策略使用了重復(fù)釣魚策略，能有效地捕捉到Bonferroni矯正漏掉的效應(yīng)小的，但與疾病表型有潛在因果關(guān)系的組學(xué)標記。
　　(4)使用我們創(chuàng)建的MBRFS算法，分析GWAS數(shù)據(jù)（706個麻風病患者和

14、514個健康對照的491，883個SNPs）、乳腺癌的基因表達數(shù)據(jù)和甲基化數(shù)據(jù)和關(guān)于精神分裂癥的代謝組數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，我們提出的MBRFS算法優(yōu)于其他算法
　　結(jié)論:
　　我們提出的MBRFS算法，適合于系統(tǒng)流行病學(xué)研究中篩選與疾病表型有潛在因果關(guān)系的組學(xué)標記;它能夠在真實自然的組學(xué)數(shù)據(jù)環(huán)境中，準確地識別出與疾病表型有潛在因果關(guān)系的組學(xué)標記。
　　四、基于因果推斷的致病通路識別及其效應(yīng)估計模型研究（第四章）
　　

15、以Judea Pearl提出的因果推斷的do算子為理論基礎(chǔ)，本研究仿照上游河流匯集是造成下游河水增加的水文因果關(guān)系，提出了“暴露因子→組學(xué)生物標記→疾病終點”因果通路識別及其效應(yīng)估計的因果圖模型，定義了因果通路識別及其效應(yīng)估計的統(tǒng)計量(PSEM)，從而為系統(tǒng)流行病學(xué)致病通路識別及其效應(yīng)估計提供了新方法。
　　主要結(jié)果:
　　(1)針對復(fù)雜致病網(wǎng)絡(luò)中的特定因果路，基于因果圖理論，提出了從復(fù)雜致病網(wǎng)絡(luò)中簡化和抽提特定致病網(wǎng)絡(luò)的5

16、種新準則。
　　(2)在識別復(fù)雜致病網(wǎng)絡(luò)中的特定致病通路（E→M1→M2→M3→…→D）時，針對其不可識別性，本研究提出了分段連乘因果效應(yīng)統(tǒng)計量計算公式（PSE=ΠK(l)-1AR=AR1·AR2，…，ARK），從而有效地解決了系統(tǒng)流行病學(xué)復(fù)雜致病網(wǎng)絡(luò)中，計算特定致病通路因果效應(yīng)的不可識別性。
　　(3)定義了識別和檢驗致病通路(E→M1→M2→M3→…→D)的統(tǒng)計量(StatisticPSE)，該統(tǒng)計量不僅能夠通過顯著性檢

17、驗識別致病通路，而且還能同時估計致病通路的絕對因果效應(yīng);為了在系統(tǒng)流行病學(xué)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，比較多條致病通路的致病效應(yīng)大小，本研究又定義了致病通路的標化絕對效應(yīng)量度(ARSPSE)和相對效應(yīng)統(tǒng)計量(RRSPSE)。從而，建立了完備的致病通路識別及其效應(yīng)估計的定量方法。
　　(4)統(tǒng)計模擬結(jié)果表明:基于上述統(tǒng)計量的Permutation test表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性和較高的檢驗效能，可用于在復(fù)雜致病網(wǎng)絡(luò)中識別特定致病通路，并比較致病通路的效