過(guò)氧化氫酶基因突變與HBV相關(guān)性肝炎、肝硬化、肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:近年研究表明，氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量的活性氧自由基(reactiveoxygen species，ROS)，在DNA損失以及細(xì)胞死亡過(guò)程中扮演重要角色。過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)是一種內(nèi)源性抗氧化酶，它可促使過(guò)氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)分解為分子氧和水，從而使細(xì)胞免受氧化損傷。本研究通過(guò)檢測(cè)CAT基因rs1001179、rs769217和rs7943316共三個(gè)位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性（single

2、nucleotide polymorphism，SNP），探討廣西地區(qū)人群CAT基因突變與乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)相關(guān)性慢性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）、肝硬化(liver cirrhosis，LC)和肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。
　　方法:本課題納入研究對(duì)象共715例，其中病例組467例，包括CHB111例，HBV-L

3、C90例，HBV-HCC266例;健康對(duì)照組248例。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性技術(shù)分別檢測(cè)CAT基因rs1001179、rs769217和rs7943316共三個(gè)位點(diǎn)的基因多態(tài)性，并利用DNA直接測(cè)序法進(jìn)行測(cè)序驗(yàn)證。采用群體遺傳學(xué)哈-溫平衡(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE)定律檢驗(yàn)對(duì)照組及各病例組納入人群是否來(lái)自同一孟德?tīng)柸后w，是否具有群體代表性及可比性。采用logistic回歸分析校正性別、

4、年齡、種族、吸煙、飲酒和體重指數(shù)(body mass index，BMI)等混雜因素，計(jì)算比值比(oddsratio，OR)以及相應(yīng)的95％可信區(qū)間(confidence interval，CI)，分析CAT基因多態(tài)性與CHB，HBV-LC和HBV-HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。
　　結(jié)果:1.對(duì)照組、CHB組、HBV-LC組以及HBV-HCC組CAT基因rs1001179和rs7943316位點(diǎn)的基因型分布頻率均符合HWE定律（P值均大

5、于0.05），說(shuō)明數(shù)據(jù)來(lái)自同一孟德?tīng)柸后w。
　　2.CAT基因rs1001179位點(diǎn)有GG、AG和AA三種基因型。以野生型GG基因型作為參照，AG、AA基因型以及聯(lián)合AG+AA基因型（顯性模型）與CHB、HBV-LC和HBV-HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)相關(guān)（P值均大于0.05）;以C等位基因作為參照，亦未發(fā)現(xiàn)A等位基因與CHB、HBV-LC和HBV-HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（P值均大于0.05），提示CAT基因rs1001179基因突變可能

6、與CHB、HBV-LC和HBV-HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性。
　　3.CAT基因rs769217位點(diǎn)有CC、CT和TT三種基因型。以CC基因型作為參照，結(jié)果顯示，TT基因型可顯著增加CHB、HBV-LC和HBV-HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其OR值(95％ CI)分別為:OR=2.11(95％ CI=1.05-4.22)，P=0.035;OR=2.00(95％ CI=1.01-3.95),P=0.047;OR=1.93(95％ CI=1.14

7、-3.28)，P=0.015。此外，攜帶CT基因型的個(gè)體患HBV-HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加1.78倍（OR=1.78，95％ CI=1.16-2.73，P=0.009）。對(duì)顯性模型CT+TT與CC基因型分析，可看到聯(lián)合基因型CT+TT同樣與HCC易感性相關(guān)(OR=1.83，95％ CI=1.23-2.71，P=0.003)。對(duì)等位基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)T等位基因可顯著增加CHB、HBV-LC和HBV-HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其OR值(95％CI)分別為:

8、OR=1.51(95％ CI=1.04-2.20),P=0.029;OR=1.48(95％CI=1.03-2.14),P=0.035; OR=1.51(95％CI=1.14-1.98), P=0.004。
　　4.CAT基因rs7943316位點(diǎn)有AA、AT和TT三種基因型。以野生AA基因型作為參照，未發(fā)現(xiàn)rs7943316三種基因型與CHB、HBV-LC、HBV-HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性(P值均大于0.05)。以野生型A等位基

9、因?yàn)閰⒄?，亦未發(fā)現(xiàn)T等位基因與CHB、HBV-LC、HBV-HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性（P值均大于0.05）。
　　5.對(duì)性別、年齡、吸煙習(xí)慣和飲酒習(xí)慣進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，在男性、較年輕者（年齡＜50歲）、不吸煙者、不飲酒者人群中，CAT rs769217 CT基因型和TT基因型均可顯著增加HBV-HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);但在女性、較年長(zhǎng)者（年齡≥50歲）、吸煙者、飲酒者人群中，未發(fā)現(xiàn)rs769217位點(diǎn)基因多態(tài)性和HBV-HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

10、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。
　　6.CAT基因rs1001179，rs769217和rs79433167三個(gè)SNPs不存在連鎖不平衡，說(shuō)明三個(gè)SNPs的等位基因在遺傳過(guò)程中完全隨機(jī)地組成單倍型。對(duì)單倍型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)GTA單倍型可顯著增加了CHB(OR=1.45，95％CI=1.05-2.01, P=0.025)、HBV-LC(OR=1.57,95％CI=1.11-2.23,P=0.011)以及HBV-HCC(OR=1.49，95％C

11、I=1.16-1.92，P=0.002)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。相反，GCA單倍型降低HBV-LC（OR=0.56，95％CI=0.38-0.82，P=0.003）和HBV-HCC(OR=0.67，95％CI=0.52-0.87，P=0.003)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，表示GCA單倍型對(duì)HBV-LC和HBV-HCC是一個(gè)保護(hù)性因子。
　　結(jié)論:CAT基因rs769217位點(diǎn)基因突變與廣西地區(qū)人群CHB、HBV-LC和HBV-HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，rs76