病理組織和外周血中Pd-L1和PD-1表達(dá)對(duì)侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后影響的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）發(fā)病率占所有腫瘤的3％-5％;雖然單克隆抗體、小分子靶向藥物等新藥的應(yīng)用提高了患者的生存率，但許多患者仍因疾病復(fù)發(fā)或原發(fā)耐藥導(dǎo)致治療失敗;且目前T細(xì)胞淋巴瘤(T-NHL)尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的一線(xiàn)治療方案。對(duì)NHL發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)是探索新治療策略關(guān)鍵。程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death legend1，PD-L1/CD274)/程序性細(xì)胞死亡受體1（p

2、rogrammed cell death-1，PD-1/CD279）通路作為免疫負(fù)調(diào)控通路，參與了抑制性腫瘤微環(huán)境的形成，使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸;但其在NHL病理過(guò)程中的作用研究較少，尚未見(jiàn)PD-L1/PD-1表達(dá)對(duì)T-NHL預(yù)后影響的報(bào)導(dǎo)。本課題通過(guò)研究病理組織和外周血中PD-L1和PD-1表達(dá)對(duì)患者臨床特征和預(yù)后影響，探討PD-L1/PD-1通路在侵襲性非霍奇金淋巴瘤病理機(jī)制中的作用。
　　目的：
　　1、明確病理組織P

3、D-L1和PD-1表達(dá)對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者臨床特征和預(yù)后的影響。
　　2、明確病理組織PD-L1和PD-1表達(dá)對(duì)T-NHL患者臨床特征和預(yù)后的影響。
　　3、明確外周血可溶性PD-L1和PD-1水平對(duì)侵襲性B-NHL患者床特征和預(yù)后的影響。
　　方法：
　　利用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)，回顧性分析我院新診斷的60例DLBCL（2013年4月至2014年12月）和104例T-NHL（2011年1月至

4、2014年12月）患者病理組織中PD-L1和PD-1的表達(dá)，研究其與患者臨床特征和預(yù)后的相關(guān)性。利用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法，前瞻性研究我院2014年1月至2015年12月新診斷侵襲性B-NHL患者血漿中可溶性PD-L1(sPD-L1)和PD-1(sPD-1)水平，分析外周血sPD-L1和sPD-1水平對(duì)患者臨床特征和預(yù)后的影響;并比較其與病理組織PD-L1和PD-1表達(dá)的相關(guān)性。
　　結(jié)果：
　　1、部分DLBCL

5、患者病理組織中存在PD-L1和PD-1表達(dá)。PD-L1膜表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和及部分浸潤(rùn)的非腫瘤細(xì)胞，而PD-1主要膜表達(dá)于浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞。PD-L1陽(yáng)性（PD-L1+細(xì)胞/所有細(xì)胞＞30％）患者20例(33％);PD-1陽(yáng)性（PD-1+細(xì)胞/所有細(xì)胞＞5％）患者30例(50％)。PD-L1陽(yáng)性與non-GCB亞型（P=0.028），低CR率(P=0.023)相關(guān);PD-L1陽(yáng)性患者PFS（P=0.004）和OS（P=0.021）低于PD-L

6、1陰性患者。而PD-1陽(yáng)性未能影響患者預(yù)后（P=0.310）。
　　2、T-NHL患者病理組織中存在PD-L1高表達(dá)。PD-L1陽(yáng)性患者65例(62％)，顯著高于DLBCL患者陽(yáng)性率（P＜0.000）;而PD-1陽(yáng)性患者29例(28％)，低于DLBCL患者的陽(yáng)性率(P＜0.000)。病理組織中PD-L1和PD-1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(P=0.032)。PD-L1陽(yáng)性與B癥狀(P=0.002)、高IPI(P=0.008)、高PIT評(píng)分（P

7、=0.008），以及ENKTCL亞型（P=0.025）相關(guān)。PD-L1陽(yáng)性患者PFS（P=0.002）和OS(P=0.001)顯著低于PD-L1陰性患者。而PD-1陽(yáng)性患者OS傾向于較好(P=0.067)。
　　3、侵襲性B-NHL患者血漿sPD-L1顯著高于健康對(duì)照者(中位值3.79 ng/ml對(duì)0.73ng/ml，P＜0.0001);但sPD-1水平與健康對(duì)照者相比無(wú)顯著差異(P=0.105)。sPD-L1升高與大腫塊（P=0

8、.022）和低CR率（P=0.041）相關(guān)。高sPD-L1(＞4.57ng/ml)患者的OS差(P=0.006)。但B-NHL患者血漿sPD-L1與病理組織中PD-L1表達(dá)未見(jiàn)相關(guān)性(P=0.060)。
　　結(jié)論：
　　1、病理組織PD-L1高表達(dá)是DLBCL患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，其有可能作為DLBCL危險(xiǎn)分層指標(biāo)和潛在治療靶點(diǎn)。
　　2、T-NHL患者病理組織PD-L1表達(dá)顯著高于DLBCL患者，且與預(yù)后不良相關(guān)P