阿托伐他汀與普羅布考聯(lián)合用藥對對比劑急性腎損傷的預(yù)防作用及其可能機制的研究.pdf

1、研究背景及研究目的：
　　對比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)是應(yīng)用含碘對比劑（contrast media，CM)最重要的臨床并發(fā)癥之一。近20年來，它已成為住院患者發(fā)生急性腎衰竭的第三位病因。
　　已有研究報道，阿托伐他汀和普羅布考對預(yù)防CI-AKI是有益的，但是，對這兩種藥物聯(lián)合用藥的效果仍知之甚少。
　　CI-AKI的發(fā)病機制包括炎癥反

2、應(yīng)和氧化應(yīng)激。他汀類藥物的抗氧化和抗炎作用均有助于預(yù)防 CI-AKI。近年來，有一些研究顯示阿托伐他汀可以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）誘導(dǎo)的細胞凋亡。然而，阿托伐他汀是否可以通過抑制ERS誘導(dǎo)的細胞凋亡通路以發(fā)揮其預(yù)防CI-AKI的作用尚無報道。
　　近幾十年，已發(fā)現(xiàn)許多可作為早期檢測CI-AKI的新型生物標志物。已有一些試驗顯示了叢生蛋白（clusterin，CLU）在AKI

3、中的生物標志物作用。然而，關(guān)于CLU是否可以作為CI-AKI的新型生物標志物，目前尚無報道。
　　本研究擬探討不同劑量的兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對腎功能的保護作用；探討阿托伐他汀是否可以通過抑制 ERS誘導(dǎo)的細胞凋亡通路以發(fā)揮其預(yù)防 CI-AKI的作用；明確CLU是否可以作為CI-AKI的新型生物標志物。
　　方法：
　　1、入選220名患冠心病的患者，這些患者均擬接受冠狀動脈造影（coronary angiography，C

4、AG)和/或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）治療。這些患者術(shù)前24-48小時被分為三組：（1）聯(lián)合治療低劑量組(LDC，n=54)：阿托伐他汀20mg每晚1次及普羅布考0.25g每日2次，術(shù)前無強化劑量；（2）聯(lián)合治療高劑量組(HDC，n=73)：阿托伐他汀40mg每晚1次和普羅布考0.25g每日3次，并術(shù)前2h頓服阿托伐他汀40mg普羅布考0.5g；（3）單藥治療組(H

5、DA，n=93)：阿托伐他汀40mg每晚1次，術(shù)前2h頓服阿托伐他汀40mg。患者的尿素氮、血肌酐、尿酸分別在術(shù)前24小時和術(shù)后48小時采集，并計算相應(yīng)的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。
　　2、30只Wistar大鼠，隨機分為3組：對照組（N組）、對比劑模型對照組（NC組）、阿托伐他汀組（D組）。予注射對比劑前1周至后2天，D組每天給予阿托伐他汀30mg/kg灌

6、胃，N組與NC組每天給予等體積溶液灌胃。灌胃1周后予對比劑泛影葡胺靜脈注射（NC組與D組），或等量生理鹽水注射（N組）。注射對比劑后72h處死，取出腎臟，左腎福爾馬林固定，用于HE染色和TUNEL染色。右腎保存于-80℃用于蛋白和mRNA檢測。
　　3、采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以頻率和百分率表示，采用χ2檢驗、Fisher精確檢驗或Fisher-Freeman- Halton精確檢驗。計量資料以均值±標

7、準差（(x)±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本 t檢驗或Wilcoxon-Rank檢驗；組間比較采用獨立樣本 t檢驗、單因素方差分析、方差分析LSD檢驗、方差分析Tukey's Post-hoc檢驗、Mann-Whitney U檢驗或Kruksal-Wallis檢驗。P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1、9名患者發(fā)生了CI-AKI，發(fā)生率為4.7％。HDC組發(fā)病率低于LDC組和HDA組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。LDC組

8、和HDA組術(shù)后的血肌酐顯著升高且eGFR顯著降低，但HDC組這兩個指標的變化無統(tǒng)計學(xué)差異。HDC組術(shù)后肌酐顯著低于HDA組。三組間血肌酐和eGFR的變化的絕對值均無統(tǒng)計學(xué)差異。三個治療組患者術(shù)后尿素氮均顯著下降，LDC組和HDC組患者術(shù)后尿酸也顯著降低。HDC組尿素氮、尿酸變化的絕對值較 HDA組低。評估高?；颊逤I-AKI的發(fā)病率可見，高危險評分的患者和糖尿病患者CI-AKI的發(fā)病率顯著升高。在基礎(chǔ)伴有輕-中度腎功能不全的患者中，女性

9、患者和年齡>70歲患者CI-AKI的發(fā)病也顯著升高。
　　2、對比劑泛影葡胺能夠引起大鼠腎小管細胞發(fā)生明顯凋亡；NC組 GADD153表達量較N組和D組顯著升高，caspase-12蛋白表達量也顯著升高；然而，檢測GRP78的結(jié)果卻有所不同，3組間差異未見統(tǒng)計學(xué)意義。D組較NC組凋亡細胞數(shù)明顯減少，凋亡指數(shù)較 NC組顯著降低。D組 GADD153、caspase-12表達量均較N組略高，但無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　3、NC組Clu

10、sterin蛋白表達量較N組顯著升高；Clusterin mRNA的表達也較N組顯著升高。
　　結(jié)論：
　　1、短期高劑量阿托伐他汀和普羅布考聯(lián)合用藥可能比低劑量聯(lián)合用藥或單獨高劑量阿托伐他汀更好地保護腎功能，從而預(yù)防CI-AKI的發(fā)生；糖尿病患者和高危險評分的患者是發(fā)生CI-AKI的高危人群，伴基礎(chǔ)輕-中度腎功能不全的女性患者和年齡>70歲患者也有較高的患病風(fēng)險。
　　2、細胞凋亡可能參與了泛影葡胺誘導(dǎo)的CI-AKI