不同糖代謝人群胰島功能與Nrf2通路及IRS2的關(guān)系研究.pdf

1、本研究分為二部分：
　　第一部分：胰島功能與Nrf2通路及IRS2關(guān)系的橫斷面研究
　　目的：本研究旨在探討2型糖尿病(T2DM)、糖尿病前期(IGR)及正常糖耐量人群(NGT)胰島功能與Nrf2通路及胰島素受體底物2(IRS2)的關(guān)系，為2型糖尿病胰島β細(xì)胞衰竭的預(yù)防和治療提供臨床依據(jù)。
　　方法：從參加2011年4月-11月“中國2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險的流行病學(xué)調(diào)查”的人群中分別隨機(jī)抽取300例作為正常對照組，

2、300例作為糖尿病前期組，300例作為2型糖尿病組。對所有受試者進(jìn)行統(tǒng)一問卷調(diào)查、體格檢查和生化檢查（包括FBG、PBG2h、HbA1c、FINS、TG、TC、HDL-C、LDL-C等），采用酶聯(lián)免疫分析法檢測受試者血清中核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)、胰島素受體底物2(IRS2)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血紅素氧合酶1(HO-1)水平，分析不同組的胰島功能特征與Nrf2及IRS2的相關(guān)性。
　　結(jié)果：1.T2DM組年齡、

3、空腹和餐后血糖、HbA1c、TG、TC、LDL-C、BMI明顯升高，且與NGT、IGR組間呈遞增趨勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。T2DM組腰臀比（WHR）較NGT組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。2.T2DM組胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HBCI）分別是NGT組的56.49％，IGR組的63.17％(F=9.29，P＜0.01)，T2DM組胰島β分泌指數(shù)(FBCI)較NGT組明顯降低(P＜0.05)。胰島素敏感指數(shù)(I

4、SI)在T2DM組顯著低于NGT和IGR組(F=7.936，P＜0.001)。T2DM組胰島素抵抗程度(HOMA-IR)較NGT、IGR組明顯加重，分別為NGT、IGR組的1.7及1.8倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0001)。3.從NGT組、IGR組到T2DM組，Nrf2、IRS2、HO-1呈遞減的趨勢，TNF-α呈遞增趨勢，其中T2DM的Nrf2、IRS2水平與NGT比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，三組間HO-1、TNF-α比

5、較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。4.Pearson相關(guān)分析顯示Nrf2與HBCI呈正相關(guān)(r=0.325，P＜0.05)，HO-1與HBCI呈正相關(guān)(r=0.299，P＜0.05)，TNF-α與HBCI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.462，P＜0.01)。
　　結(jié)論：1.在糖調(diào)節(jié)受損時，人體TNF-α表達(dá)升高，提示氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)加重。2.糖尿病前期人群的胰島功能尚可，此期人體TNF-α輕度升高，Nrf2、HO-1、IRS2表達(dá)輕度下

6、降，提示Nrf2通路在輕度氧化應(yīng)激刺激下，表達(dá)HO-1等Ⅱ相解毒酶以抗氧化應(yīng)激、炎癥損傷，并可能通過PI3K/AKT、MAPK通路與IRS2相關(guān)聯(lián)，保護(hù)IRS2順利轉(zhuǎn)導(dǎo)胰島素信號通路，以維持胰島β細(xì)胞數(shù)量和功能穩(wěn)定。3.2型糖尿病患者胰島功能明顯減退，TNF-α明顯升高，Nrf2、HO-1、IRS2表達(dá)明顯下降，提示氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)加重后，Nrf2通路激活障礙，HO-1表達(dá)下降，人體抗氧化能力降低，IRS2降解增加，胰島功能受損。

7、r>　　第二部分：胰島功能變化與Nrf2通路及IRS2的關(guān)系研究
　　目的：以糖尿病前期人群為主要研究對象，探討糖尿病前期人群胰島功能變化與Nrf2通路及IRS2關(guān)系。
　　方法：選取參與2011年基線研究的同一人群900例納入研究，NGT、IGR、T2DM組各300人，每年對該人群進(jìn)行非干預(yù)性電話隨訪，于2014年6月重復(fù)現(xiàn)場調(diào)查內(nèi)容，包括問卷、體格檢查、生化檢查等。
　　結(jié)果：1.600例非糖尿病人群進(jìn)展為T2DM

8、的有78例，累積發(fā)病率為13.0％。其中，NGT組轉(zhuǎn)歸為2型糖尿病者占8.70％;IGR組中有17.3％的人群轉(zhuǎn)歸為2型糖尿病，與NGT比較，IGR轉(zhuǎn)歸結(jié)局及累積發(fā)病率的差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。2.各組3年后隨訪與基線生化指標(biāo)的比較:NGT組3年后的FBG、2hPBG、TG、LDL-C、HDL-C、SBP較基線水平升高(P＜0.05)，WHR下降(P＜0.05)。IGR組3年后的2hPBG較3年前降低，TG、LDL-C

9、、HDL-C水平較基線時升高(P＜0.05)。T2DM組2hPBG、TG、LDL-C、HDL-C、WHR、SBP水平都高于基線狀態(tài)(P＜0.05)。各組3年后隨訪指標(biāo)比較:結(jié)果顯示FBG、2hPBG、HbA1c、TG、LDL-C、WHR、BMI逐漸升高，HDL-C逐漸降低，除BMI外，T2DM組上述指標(biāo)與NGT組相比均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.001)。3.IGR轉(zhuǎn)歸IGR組HBCI及FBCI較3年前均明顯降低，分別約為基線狀態(tài)時的85

10、.3％和80.5％，IGR轉(zhuǎn)歸T2DM組HBCI約為3年前的83.2％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而IGR轉(zhuǎn)歸NGT組胰島素敏感指數(shù)ISI、胰島素抵抗程度HOMA-IR較前改善(P＜0.05)。T2DM組隨訪后胰島β細(xì)胞功能指數(shù)HBCI明顯降低，約為3年前的87.3％，F(xiàn)BCI下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。4.IGR轉(zhuǎn)歸IGR組Nrf2蛋白水平明顯降低(P＜0.05)，IGR轉(zhuǎn)歸T2DM組Nrf2、IRS2、HO-1水

11、平較基線時明顯下降，TNF-α水平較3年前明顯升高了20.2％，其中除Nrf2外，其余指標(biāo)均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，IGR轉(zhuǎn)歸NGT組Nrf2、IRS2水平較前升高，TNF-α水平較前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。T2DM組隨訪后Nrf2、IRS2、HO-1水平較3年前都明顯降低，TNF-α水平明顯升高，除HO-1外差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。5.Logistic回歸分析顯示年齡、BMI、WHR、TG、HO-1、