維生素D代謝關(guān)鍵基因VDR及CYP2R1多態(tài)性與2型糖尿病的關(guān)系.pdf

1、目的：了解河南農(nóng)村地區(qū)居民維生素D的營養(yǎng)狀況及其影響因素；探討VDR和CYP2R1基因與T2DM發(fā)生的關(guān)系。
　　方法：⑴采用整群抽樣法，在鄭州侯寨鄉(xiāng)、武陟縣喬廟鄉(xiāng)和洛陽新安縣3個地區(qū)，共抽取2215人為調(diào)查對象，進(jìn)行維生素D營養(yǎng)狀況的流行病學(xué)調(diào)查研究；從中選取397例病例，794例對照進(jìn)行病例對照研究；選取142對病例對照家系進(jìn)行家系研究。⑵調(diào)查對象的一般人口學(xué)特征、生活方式、家族史、疾病史等基本資料，并進(jìn)行身高、體重、腰圍（W

2、C）等體格檢查；采集每個調(diào)查對象的空腹靜脈血，測定空腹血糖（FPG），血脂譜，血清鈣、血清磷、血清胰島素（FIN）、血清25羥基維生素D3[25(OH)D3]等；提取全血DNA并采用TaqMan熒光探針法進(jìn)行基因分型。⑶采用EpiData3.1軟件進(jìn)行雙數(shù)據(jù)錄入工作；定量資料描述采用?x±s或者 P50（P25-P75），定性資料描述采用百分率或構(gòu)成比；定量資料組間差異采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析、多因素協(xié)方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)；定性資料組

3、間差異采用?2檢驗(yàn)；環(huán)境危險因素、基因變異與T2DM或25(OH)D3水平的關(guān)聯(lián)分析用二分類單因素和多因素logistic回歸模型分析；以上統(tǒng)計分析工作采用SPSS21.0統(tǒng)計分析軟件完成。Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)采用SHEsis在線軟件進(jìn)行；單體型分析運(yùn)用R軟件中的Haplo.stats軟件包中的Haplo.em、Haplo.score和Haplo.glm程序進(jìn)行?；蚝突?，基因與環(huán)境之間的交互作用與T2DM發(fā)病的關(guān)系研

4、究采用多因子降維模型進(jìn)行分析。
　　結(jié)果：①所調(diào)查地區(qū)人群的25(OH)D3平均水平為27.51±22.33ng/mL，維生素 D缺乏和不足者占調(diào)查總?cè)丝诘?7.9％，充足的個體僅占22.1%；血清25(OH)D3水平，男性人群高于女性，年齡大于55周歲低于55周歲以下的人群，具有初中及以上文化水平的高于小學(xué)及以下的人群，務(wù)工和辦公室人員高于務(wù)農(nóng)的人群，吸煙者高于不吸煙者，飲酒者高于不飲酒者，不吃和較少攝入咸菜者高于攝入較多者；腰

5、臀比（WHR）、腰身比（WHtR），血清總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）水平異?；颊唧w內(nèi)的25(OH)D3水平低于正常人水平；T2DM，高血壓患者體內(nèi)的25(OH)D3水平低于正常人水平。差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。多因素分析結(jié)果顯示有十種指標(biāo)與血清維生素 D水平相關(guān)。文化水平和吸煙與25(OH)D3缺乏和不足程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；年齡大于55歲，務(wù)農(nóng)，咸菜攝入量較多，WHR、WHtR、HDL-C和TG異常與25(OH)D3缺乏和不足程

6、度呈正相關(guān)關(guān)系。未發(fā)現(xiàn)VDR基因和CYP2R1基因多態(tài)性與25(OH)D3水平有顯著的關(guān)聯(lián)性。②體重指數(shù)（BMI）、WC、WHR異常、WHtR異常、血脂類代謝異常、血壓升高等肥胖相關(guān)指標(biāo)與 T2DM患病風(fēng)險呈正相關(guān)關(guān)系；適度飲酒，重度體力活動，蔬果攝入較多與T2DM的發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。VDR基因rs739837等位基因G和GG基因型在全人群、女性以及年齡大于55周歲人群中與T2DM的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；rs739837位點(diǎn)TT基因型攜

7、帶者體內(nèi)的甘油三酯水平高于 GG基因型和TG基因型攜帶者；總膽固醇水平高于GG基因型攜帶者。rs2239179位點(diǎn)等位基因G和GG在全人群、男性和年齡大于55周歲人群和與T2DM的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。VDR單體型GCGG與T2DM的發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。加權(quán)遺傳風(fēng)險評分分析結(jié)果顯示，隨著遺傳風(fēng)險評分的增加，T2DM的患病風(fēng)險也隨之增加。CYP2R1基因各位點(diǎn)的雜合子AG基因型可能是女性和年齡大于55周歲的人群發(fā)生T2DM的危險因素。交互作

8、用分析結(jié)果顯示，在 T2DM的發(fā)病過程中，rs2228570，rs739837，rs2239179，rs10766197和rs10741657可能存在著的交互作用；VDR基因中rs2239179位點(diǎn)與蔬果攝入，rs739837位點(diǎn)與蔬果攝入和體力活動存在著的交互作用；CYP2R1基因中rs10766197與飲酒和蔬果攝入存在交互作用。③指示病例組的父母、子女和所有一級親屬的糖尿病患病率均大于指示對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；被T2DM在調(diào)查

9、的指示病例家系中存在家庭聚集現(xiàn)象；指示病例組的父母，同胞、子女、全部一級親屬的T2DM遺傳度高于全家系的遺傳度。指示病例家系的BMI，WC，上臂圍，皮褶厚度，體脂含量等體格檢查指標(biāo)均高于對照家系；血清生化指標(biāo)中FPG水平，F(xiàn)IN水平，TG水平均高于指示對照家系，HDL-C水平低于指示對照家系；對照家系中的蔬果攝入高于病例家系；相對于對照家系，糖尿病家系具有明顯糖尿病、高血脂、腦卒中、肥胖等家族史，另外糖尿病家系中肥胖的人數(shù)高于對照家系，

10、差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。在全家系和病例家系中VDR基因rs2189480的CC基因型可顯著降低T2DM的發(fā)病風(fēng)險，在對照家系中，隱性模型CA+CC是T2DM的保護(hù)因素。rs3847987和rs739837位點(diǎn)在對照家系中與T2DM的發(fā)病有關(guān)聯(lián)。沒有發(fā)現(xiàn)CYP2R1基因在不同家系中的分布存在顯著性的差異。
　　結(jié)論：⑴機(jī)體內(nèi)的維生素D水平與年齡、肥胖相關(guān)指標(biāo)和脂肪代謝異常呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；男性、飲酒者、抽煙者、文化水平較高者體內(nèi)維生素 D水

11、平較高；高血壓、T2DM患者體內(nèi)維生素D水平較低。⑵調(diào)查地區(qū)居民血清25(OH)D3水平較低，維生素D缺乏和不足現(xiàn)象普遍，占總?cè)藬?shù)的77.9%，需加強(qiáng)關(guān)注，應(yīng)制訂合理措施提高當(dāng)?shù)厝巳壕S生素D的營養(yǎng)情況。⑶VDR基因rs739837和rs2239179位點(diǎn)與T2DM的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，兩個位點(diǎn)的G等位基因和GG基因型是T2DM的保護(hù)因素；另外rs739837變異與體內(nèi)血脂代謝異常有關(guān)。⑷在T2DM的發(fā)病進(jìn)程中，VDR基因和CYP2R1基因存在