從心肺相關論治慢性阻塞性肺疾病合并冠心病研究.pdf

1、大量的流行病學研究顯示心肺疾病往往互相影響，如慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）后期常常出現(xiàn)肺心病心衰，或合并冠心?。╟oronary artery disease, CAD），而冠心病亦往往影響肺的通氣和換氣功能。西醫(yī)研究者已經關注到這一現(xiàn)象，稱之為“心肺一體”，認為共同的風險因子產生了全身炎癥反應過程，這導致了動脈粥樣硬化性疾病和COPD的進展。炎癥在心血管和肺

2、部疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮了主要作用，是“共同的溫床”。目前國際上關于COPD合并CAD的發(fā)病機制研究正處于起步階段，其機制包括低程度系統(tǒng)性炎癥反應、氧化應激、腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RAS）的激活、蛋白酶與抗蛋白酶失衡，而炎癥機制得到了大多數(shù)研究者的認可。我國在2000余年前成書的《黃帝內經》就已經初步建立“心（肺）－血－脈”循環(huán)系統(tǒng)概念，論述了心肺之間的密切聯(lián)系：心肺同居上焦胸腔之內，二臟

3、位置相鄰，經脈相連，生理相關?！峨y經?三十二難》曰：“心者血，肺者氣，血為榮，氣為衛(wèi)，相隨上下謂之營衛(wèi)”，說明心肺的關系主要表現(xiàn)為氣與血，營與衛(wèi)的關系，而心肺氣體交換和血液循環(huán)是一個統(tǒng)一的整體。肺主氣司呼吸，吐故納新，將體內廢氣（CO2）排出體外，將空氣中的清氣（O2）吸入肺內，通過宗氣“貫心脈”的作用，使氧氣隨血液循環(huán)進入全身而被臟腑組織所利用。心肺兩臟在生理功能上相互協(xié)調，而在病理上，任何一臟發(fā)生病變都會相互影響。因此在繼承前人論述

4、的基礎上，本研究提出“心肺相關”、“心肺同治”的新觀點。
　　COPD合并CAD是復雜系統(tǒng)性疾病，對其治療應該基于系統(tǒng)論的思想，關注心肺之間的相互影響。COPD患者持續(xù)存在氣道粘液高分泌，加重了通氣功能障礙，從而加重心肌氧的供需失衡；而CAD心絞痛的發(fā)作，也必將影響肺的通氣功能和運動耐量。目前國內外關于COPD合并CAD的臨床療效研究資料是缺乏的，而且COPD和CAD在臨床治療上存在著顯著的差異甚至是矛盾，如β－阻滯劑是CAD的基

5、礎治療藥物，但COPD卻是其相對禁忌癥，可能導致氣道痙攣；β受體激動劑和抗膽堿能療法是治療COPD的重要部分，但這些藥物卻存在增加CAD事件的風險。所以急需尋找既能減輕呼吸道癥狀，又能緩解心絞痛，并且無明顯毒負作用的治療方法與藥物。
　　故而根據(jù)心肺相關理論及脈絡學說的核心“營衛(wèi)理論”，本研究探討了COPD合并CAD的發(fā)病機制，中醫(yī)證候分布特征，血清心肺特異性標志物和炎癥因子分布特征及其相關性，設計并實施了隨機對照的臨床研究來評價

6、化痰治肺的藥物橘紅片和通絡治心的藥物通心絡膠囊及兩藥聯(lián)合應用心肺同治對COPD穩(wěn)定期（SCOPD）合并穩(wěn)定性心絞痛（stable angina pectoris, SAP）屬氣虛血瘀痰阻證患者的臨床療效及對血清炎癥標志物的影響。從而為中醫(yī)心肺同治理論提供實驗數(shù)據(jù)支持，開辟COPD合并CAD的臨床治療新途徑，提高對COPD合并CAD的中西醫(yī)結合診療水平。
　　第一部分：慢性阻塞性肺疾病合并冠心病證候特征的病例回顧性研究
　　目

7、的：調查COPD合并CAD患者在急性加重期和穩(wěn)定期的中醫(yī)證候特征。
　　方法：回顧性調查244例出院診斷為COPD合并CAD患者的病歷資料。
　　結果：急性期與營衛(wèi)相關證型所占比例為141.4％，包括衛(wèi)氣虧虛證（53.3%）、衛(wèi)陽虧虛證（27.9%）、營陰虧虛證（13.1%）、衛(wèi)氣郁滯證（47.1%）；穩(wěn)定期與營衛(wèi)相關證型所占比例為129.6%，包括衛(wèi)氣虧虛證（71.0%）、衛(wèi)陽虧虛證（22.4%）、營陰虧虛證（12.4%）

8、、衛(wèi)氣郁滯證（23.8%），均覆蓋所有人群。在急性期與穩(wěn)定期營血瘀阻證所占比例無顯著差異（P>0.05），而痰濁壅塞證、熱毒蘊結證則隨病情緩解明顯下降（P<0.01）。加重期隨氣流受限程度分級加重，衛(wèi)氣虧虛證、衛(wèi)陽虧虛證、營血瘀阻證、痰濁壅塞證、熱毒蘊結證所占比例增加；營陰虧虛證、衛(wèi)氣郁滯證在各級患者間比例無顯著差異。穩(wěn)定期隨氣流受限程度分級加重，痰濁壅塞證所占比例增加；其余各證型在四組患者間比例無顯著統(tǒng)計學差異。加重期痰熱瘀互結者10

9、5例占43.0%，但多與其他證型合并存在。穩(wěn)定期衛(wèi)氣或衛(wèi)陽虧虛與痰濁壅塞、營血瘀阻證合并存在者為108例，占51.4%。
　　小結：
　　1.通過病例回顧性調查分析顯示，COPD合并CAD無論在急性期還是穩(wěn)定期，與營衛(wèi)相關證候所占比例均覆蓋所有患者，營血瘀阻證所占比例分別為68.9%、66.2%無顯著差異，而痰濁壅塞證、熱毒蘊結證則隨著病情緩解明顯下降，分別由73.0%下降到61.4%，61.5%下降到6.7%，上述結果提示

10、，宗氣虧虛，營衛(wèi)交會生化紊亂，痰、瘀、毒互結是COPD合并CAD心肺相關的核心病機。
　　2.加重期隨氣流受限程度分級加重，衛(wèi)氣虧虛證、衛(wèi)陽虧虛證、營血瘀阻證、痰濁壅塞證、熱毒蘊結證所占比例增加；而穩(wěn)定期隨氣流受限程度分級加重，痰濁壅塞證所占比例增加，其余證型所占比例無明顯變化，這說明隨著病情的波動與病變程度加重，其本虛標實的病機特點體現(xiàn)的更加明顯。
　　第二部分：基于心肺相關理論探討心肺特異性標志物及炎癥因子在SCOPD合

11、并SAP患者中的意義
　　目的：探究SCOPD合并SAP患者血清心肺特異性標志物特征與關聯(lián)，為中醫(yī)心肺相關理論提供客觀依據(jù)。
　　方法：招募符合納入標準的SCOPD合并SAP患者242例，年齡與性別匹配的SCOPD患者60例，并選取健康體檢者作為對照組。采集受試者一般資料，抽取空腹靜脈血檢測N末端腦鈉肽前體（NT-pro-BNP）、Clara細胞分泌蛋白-16（CC-16）、表面活性蛋白－D（SP-D），白介素-1β（IL-

12、1β）、白介素-10（IL-10）及C反應蛋白（CRP），并行肺功能檢測，比較上述指標的差異，并進行線性相關分析。
　　結果：心肌標志物NT-pro-BNP、cTnI，肺臟標志物SP-D及炎癥因子IL-1β、CRP在SCOPD組較對照組升高（P值皆<0.05），合并冠心病之后其水平進一步升高（P值皆<0.05）；肺臟標志物CC-16和炎癥因子IL-10則與之相反，在SCOPD組較對照組降低（P<0.05），合并冠心病之后其水平進一

13、步降低（P<0.05）。亞組分析顯示在SCOPD患者中NT-pro-BNP在Ⅱ、Ⅲ級和Ⅰ級之間比較有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.05）；SP-D和 IL-1β在Ⅲ級與Ⅰ、Ⅱ級患者間比較有顯著統(tǒng)計學差異， CC-16在三組患者之間相互比較皆有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.05），隨氣流受限程度分級加重而降低；cTnI、IL-10和CRP在三組患者之間相互比較皆有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.05），隨氣流受限程度加重而升高。在SCOPD合并 SAP患者中

14、NT-pro-BNP、 cTnI、SP-D及IL-1β、IL-10、CRP在三組患者之間相互比較皆有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.05），隨氣流受限程度加重而升高；CC-16在三組患者之間相互比較皆有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.05），隨氣流受限程度分級加重而降低。在SCOPD合并SAP不同冠脈狹窄程度患者間比較， cTnI、SP-D、IL-1β、IL-10和CRP兩組間比較有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.01），隨冠脈狹窄程度增加而升高；CC16兩組

15、間比較有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.01），隨冠狀動脈狹窄程度增加而降低。直線相關分析顯示在SCOPD合并SAP患者中NT-pro-BNP、cTnI皆與CC16呈負相關，與SP-D呈正相關。且NT-pro-BNP與炎癥因子IL-1β及IL-10之間呈正相關； cTnI及SP-D與CRP、IL-1β及IL-10之間皆呈正相關；CC-16與CRP、IL-1β及IL-10之間皆呈負相關。
　　小結：
　　1.心肌標記標志物、肺臟標志物

16、、炎性因子在SCOPD及合并SAP患者中均表現(xiàn)出相同的變化規(guī)律，顯示與病變階段的相關性。
　　2.心肌標志物 cTnI、肺臟標志物 CC-16、炎癥因子IL-10和CRP在SCOPD患者中隨氣流受限程度加重而相應升高或降低，而SCOPD合并SAP患者中心肌標志物NT-pro-BNP、 cTnI，肺臟標志物SP-D、CC-16，炎癥因子IL-1β、IL-10、CRP均顯示出與氣流受限程度更強的相關性。
　　3.心肌標志物cTn

17、I、肺臟標志物SP-D、CC16，炎癥因子IL-1β、IL-10、CRP，隨冠脈狹窄程度的增加而表現(xiàn)出明顯變化。
　　4.直線相關分析顯示在 SCOPD合并 SAP患者中心肌標志物NT-pro-BNP、 cTnI，肺臟標志物SP-D、CC-16，具有相關性，且心肌標志物cTnI，肺臟標志物SP-D、CC-16，均與炎癥因子IL-1β、IL-10、CRP具有相關性；心肌標志物NT-pro-BNP與IL-1β、IL-10具有相關性。<

18、br>　　第三部分：心肺同治干預慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期合并穩(wěn)定性心絞痛患者的療效與機制研究
　　目的：觀察心肺同治對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期(SCOPD)合并穩(wěn)定性心絞痛（SAP）患者的臨床療效。
　　方法：將96例SCOPD合并SAP患者隨機分為對照組，橘紅片組，通心絡組和橘紅片加通心絡組，8周后評估臨床療效及對血清炎癥因子的影響。
　　結果：與對照組比較，橘紅片顯著降低了咳嗽、咯痰評分及SGRQ評分，增加了FEV1，

19、并降低了心絞痛持續(xù)時間、硝酸甘油用量、CRP、IL-1β、IL-10水平，（P<0.05或0.01）；通心絡顯著降低了心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及硝酸甘油用量，并降低了呼吸困難評分及CRP、IL-1β、IL-10水平，增加了FVC（P<0.01或0.05）；橘紅片聯(lián)合通心絡顯著改善了上述所有指標（P值皆<0.01），且優(yōu)于橘紅片（P<0.05或0.01），部分指標的改善優(yōu)于通心絡（P<0.05或0.01）。
　　小結：
　　1

20、.化痰治肺的中藥橘紅片不但能夠提高FEV1，改善肺功能及咳嗽、咯痰癥狀，降低SGRQ評分，改善生活質量，而且也能減少SCOPD合并SAP患者心絞痛持續(xù)時間及硝酸甘油用量，并能夠抑制促炎因子的產生，提高抗炎因子的產生。
　　2.通絡治心的通心絡膠囊不僅能夠減少SCOPD合并SAP患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及硝酸甘油用量，而且能夠提高FVC和FEV1，改善肺功能，減輕呼吸困難，降低SGRQ評分，改善生活質量，并能夠抑制促炎因子的產生

21、，提高抗炎因子的表達。
　　3.橘紅片加通心絡膠囊心肺同治能夠全面改善SCOPD合并SAP患者的臨床癥狀，提高生活質量，改善肺功能，抑制慢性持續(xù)性炎癥反應對心肺的損傷，綜合療效優(yōu)于單一療法。抑制慢性持續(xù)性系統(tǒng)炎癥反應，是心肺同治法取效的重要機制。
　　結論：
　　1.本研究以脈絡學說“營衛(wèi)理論”為指導探討“心肺相關”理論及臨床應用價值，創(chuàng)新性地提出宗氣虧虛，營衛(wèi)交會生化紊亂，痰瘀毒互結為COPD合并CAD的核心病機，通

22、過營衛(wèi)辨證對其證候進行分型，調查COPD合并CAD患者的證候分布特征，并首次比較了患者血清心肺特異性標志物及炎癥因子的分布特征，同時分析其相互關聯(lián)性，為心肺相關理論提供依據(jù)。首次對SCOPD合并SAP屬氣虛血瘀痰阻證的96例患者，通過化痰治肺中藥橘紅片、通絡治心中藥通心絡膠囊、“心肺同治”的橘紅片加通心絡膠囊臨床對照研究，評估其臨床療效及對炎癥因子的影響，為中醫(yī)心肺同治理論提供試驗數(shù)據(jù)支持，開啟COPD合并CAD的臨床治療新途徑。

23、>　　2.病例回顧性調查分析顯示，COPD合并CAD無論在急性期還是穩(wěn)定期，與營衛(wèi)相關證候所占比例均覆蓋所有患者，提示宗氣虧虛，營衛(wèi)交會生化紊亂，痰、瘀、毒互結是COPD合并CAD心肺相關的核心病機。隨著病情波動與病變程度加重相關證候的變化規(guī)律更進一步證實其本虛標實的病機特點。
　　3.SCOPD合并SAP患者血清心臟標志物、肺臟標志物、炎性因子皆出現(xiàn)明顯變化，這些變化與氣流受限程度及冠脈狹窄程度均相關，進一步分析顯示血清心與肺特