溶血磷脂酸受體(LPA1-3)在心室重構(gòu)中的作用研究.pdf

1、心室重構(gòu)是心肌梗死等多種心血管疾病進展過程中存在的病理生理性改變，最終會導致心力衰竭。目前通過手術和藥物的策略無法完全遏制心室重構(gòu)的進程，病人心衰發(fā)生率仍在上升。如何控制心室重構(gòu)從而防止心衰發(fā)生一直是醫(yī)學界關注的問題。溶血磷脂酸(LPA)是一種結(jié)構(gòu)最簡單的水溶性磷脂信號分子，通過細胞膜上7種G蛋白偶聯(lián)受體(LPA1-7)介導多種生物學效應。本研究組之前發(fā)現(xiàn)急性心梗患者血清中LPA水平升高6倍以上，細胞實驗證實LPA通過LPA3促進心肌細

2、胞肥大和心臟成纖維細胞增殖，通過LPA1促進成纖維細胞凋亡，LPA2在小鼠炎癥細胞高表達;并且動物心梗模型發(fā)現(xiàn)大鼠心梗4周時心肌組織LPA1、LPA2、LPA3三種受體亞型升高，提示這三種受體都可能參與心梗后的心室重構(gòu)。我們分別利用LPA1、LPA2、LPA3三種受體基因全身敲除/半敲除小鼠，采用心肌肥大和心梗模型來探索這三種受體亞型對于心梗后小鼠生存率、心肌結(jié)構(gòu)和功能以及心室重構(gòu)的影響。研究結(jié)果表明LPA3并不參與β受體激活導致的病理

3、性心肌肥大和纖維化，而在心梗損傷后參與適應性心肌肥大，并對心肌具有保護作用，心梗后過表達LPA3可能通過激活Akt抵抗心肌細胞凋亡;LPA2缺失會加重心肌纖維化、降低血管新生和增加心肌細胞凋亡，從而影響心梗后的存活率和心室重構(gòu);LPA1半劑量缺失降低心梗后存活率但不影響心功能和重構(gòu)。本研究首次在整體動物學水平探究了LPA三種受體亞型在心肌損傷后心室重構(gòu)中的作用，闡述了病理性心肌重構(gòu)的新機制，揭示LPA受體的在心臟中的功能，對認識心臟重構(gòu)