胸腔熱灌注聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究.pdf

1、根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)關于肺癌的TNM分期，將惡性胸腔積液(MPE)或胸膜出現(xiàn)惡性腫瘤結節(jié)歸為M1a期，即Ⅳ期肺癌。該期患者主要特征是存在MPE。
　　惡性胸腔積液，即是惡性腫瘤引起的胸腔積液，屬于滲出液，是晚期癌癥常見的一種并發(fā)癥。可由多種病理類型的肺癌引起，其中以肺腺癌最常見。MPE多數(shù)由惡性腫瘤直接侵犯或者轉移至胸膜引起，不僅嚴重降低患者生存質(zhì)量，更能導致患者生存期的減少。存在大量惡性胸腔積液的患者，多數(shù)提示預后較差。

2、統(tǒng)計資料顯示，胸膜轉移的惡性胸腔積液患者的中位牛存期為3-4個月，伴有MPE的間皮瘤患者中位生存期為9-12個月，如果肺癌患者合并MPE，則其預后將極差，中位生存期僅有2.2-4個月。
　　MPE患者的臨床表現(xiàn)主要為不同程度的呼吸困難，這與胸腔積液量的多少呈正比。有些患者并無任何癥狀，通常是行體檢時發(fā)現(xiàn)胸腔積液并最終確診為MPE的。大量的MPE可導致患側肺組織受壓，通氣膨脹受到限制，進一步導致肺不張、感染出現(xiàn)。MPE患者往往伴有刺

3、激性咳嗽、胸痛等癥狀，與此同時，體內(nèi)大量蛋白質(zhì)、血細胞的丟失還能造成患者低蛋白血癥、貧血、乏力、營養(yǎng)不良、體重減輕等癥狀。不僅如此，還會限制膈肌的運動并且使縱膈向健側移位，導致嚴重的呼吸、循環(huán)障礙，進而降低患者的生活質(zhì)量和生存期。
　　目的：
　　探討對M1a期非小細胞肺癌患者在靜脈化療的基礎上加行持續(xù)循環(huán)胸腔熱灌注治療的療效、生活質(zhì)量改善情況及其無進展生存時間，對比僅行靜脈化療的同類型患者的生活質(zhì)量改善情況及其無進展生存時

4、間，同時評估持續(xù)循環(huán)胸腔熱灌注治療的安全性，為以后治療類似病情的患者積累經(jīng)驗。
　　研究對象及材料：
　　本研究選取2013年3月至2014年4月于南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院胸外科就診的21例非小細胞肺癌合并胸腔積液的患者，即國際抗癌聯(lián)盟TNM分期中的M1a期患者?；颊呷繛閱蝹刃厍环e液，且經(jīng)胸部X線和（或）胸部超盧確診為中或大量胸腔積液，治療前KPS評分介于40-60之間。同時回顧性分析2012年1月至2013年3月于南方醫(yī)院就

5、診的12例行規(guī)律靜脈化療的同類型患者。治療設備選用的是廣州保瑞醫(yī)療技術有限公司的BR-TRG-I型體腔熱灌注治療系統(tǒng)。治療所需物品主要有:胸腔鏡配套相關器材及儀器，胸腔閉式引流瓶及引流管，滅菌注射用水，鹽酸哌替啶注射液（杜冷?。?，鹽酸異丙嗪注射液（非那根），一次性使用治療管道組件、心電監(jiān)護儀、吸氧相關設備、血氣分析儀等。
　　方法及步驟：
　　研究對象分為A、B、C三組，其中A、B組采用隨機選擇樣本，C組收集的是本研究開始前

6、來本院就診的同類型患者。A組為循環(huán)胸腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療組，B組為循環(huán)胸腔熱灌注治療聯(lián)合靜脈化療組，C組為靜脈化療組。三組患者的性別、年齡、胸液量多少及性質(zhì)、KPS評分無統(tǒng)計學差異。
　　所有入A、B組的患者均行兩次胸腔熱灌注治療，兩次間隔時間至少為24h。熱灌注治療4周后行開始行靜脈化療，方案為:紫杉醇（力樸素）150mg/m2+奈達鉑（魯貝）80mg/m2。共化療4個周期，每次間隔3周。所有C組的患者，靜脈化療方案同A、B

7、組。長期隨訪觀察療效及病情有無進展。
　　(1)需行局麻下胸腔穿刺置管熱灌注的患者，大致步驟如下:
　　1)穿刺點選擇:多選取患側腋前線第4肋間作為穿刺置管進管處，此管作為進液管;出液管不另行穿刺置管，選擇VATS術后于第7肋間與腋中線交點處放置的胸腔引流管作為出液管。
　　2)消毒鋪巾、置管:按常規(guī)胸腔穿刺置管進行消毒鋪巾、放置引流管。
　　3)連接管道:夾閉進水管、出水管，分別將兩管與CCIPH專用管道連接，

8、再將專用管道連接至BR-TRG-I型體腔熱灌注治療系統(tǒng)，完成整個循環(huán)管道系統(tǒng)。
　　4)注入灌注液:灌注液選擇滅菌注射用水。將灌注液加入專用組件內(nèi)的無菌袋中，灌注液總量為2500ml，其中A組灌注液中加入奈達鉑80mg/m2，B組不加化療藥。
　　5)設置治療參數(shù):治療溫度選擇46℃，循環(huán)速度在開始進液時設置為100ml/min，5min內(nèi)逐漸增加至200-300ml/min。治療時間設置為60min。
　　6)鎮(zhèn)靜、

9、鎮(zhèn)痛處理:在開始灌注前1h，予肌注50mg鹽酸哌替啶注射液（杜冷?。?，灌注前半小時予肌注25mg鹽酸異丙嗪注射液（非那根）。
　　7)開始治療:預熱結束后，即可開放進液管道開始灌注。治療過程中，監(jiān)測患者血壓、心率、心電圖波形、血氧飽和度、呼吸、體溫等各項生命體征。
　　8)治療結束:治療結束后，測量患者動脈血氣。將進液、出液管連接至胸腔閉式引流瓶。至少間隔24小時后再行第二次灌注治療，方法同前。
　　9)A、B組從最后

10、一次CCIPH治療后開始算起，第4周進行療效評價，并開始行靜脈化療，方案如前所述。并長期隨訪。
　　(2) VATS術中確診的惡性腫瘤合并MPE的患者，術后即可行第一次CCIPH治療。余同局麻穿刺行CCIPH治療。
　　(3)評價體系:通過治療期間患者心率、血壓、體溫、血氧飽和度以及國際抗癌聯(lián)盟提出的惡性胸腔積液評價標準等指標評價熱灌注治療的安全性和胸水控制情況。通過KPS評分及疾病無進展生存期評價三種治療方法的療效。

11、>　　(4)統(tǒng)計學分析:所得數(shù)據(jù)中，頻數(shù)表資料采用X2檢驗，無進展生存期采用K-M法進行統(tǒng)計，P＜0.05即可認為差異具有統(tǒng)計學意義。
　　結果：
　　所有A、B組患者熱灌注治療均順利完成，無治療失敗或中斷治療病例。儀器設備運轉穩(wěn)定，未出現(xiàn)意外情況。所有A、B組患者熱灌注治療過程中出現(xiàn)的不良反應主要為輕微疼痛、心率加快、體溫升高等，均未予特殊處理，患者耐受良好。所有A、B、C組患者靜脈化療不良反應均為常見的靜脈化療后副作用，

12、如骨髓抑制、胃腸道反應等。
　　(1)不良反應
　　1)心率加快:所有A、B組患者第一次行熱灌注治療時，心率出現(xiàn)不同程度的增加，僅有兩例超過正常值（60-100次/分），加快0-31次/分不等。第二次行熱灌注治療時，心率同樣出現(xiàn)不同程度增加，且超過正常值，加快18-33次/分，有9例患者體溫出現(xiàn)中度心動過速（116-130次/分），未出現(xiàn)重度心動過速患者，所有患者心電圖波形均示竇性心動過速，無期前收縮，無ST段改變，所有患者

13、均未予特殊處理。治療結束后，該狀況于平靜休息后1小時內(nèi)均恢復至基礎水平。A組出現(xiàn)中度心動過速比例為33.3％(3/9)，B組出現(xiàn)中度心動過速比例為50％(6/12)，二者相比無統(tǒng)計學意義(P=0.660)。
　　2)體溫升高:熱灌注治療過程中患者出現(xiàn)大汗淋漓，體溫均有不同程度升高，腋溫升高幅度為0.2-1.6℃，所有病人未出現(xiàn)重度體溫升高，未予特殊處理，且治療結束后1小時內(nèi)，所有病人體溫均自行恢復至基礎水平。A組輕中度體溫升高患者

14、比例為55.6％(5/9)，B組輕中度體溫升高患者比例為66.7％(8/12)，兩組相比無統(tǒng)計學意義(P=0.673)。
　　3)治療過程中患者訴不同程度胸悶、胸部緊縮感，經(jīng)適當調(diào)節(jié)灌注速度、灌注液量后均可耐受。所有患者血氧飽和度平穩(wěn)，治療后未出現(xiàn)惡心、嘔吐，無水電解質(zhì)失衡，無肝腎功能損害;A組患者未見明顯化療后副作用出現(xiàn)。
　　(2)臨床療效
　　1)胸水控制情況:A、B兩組患者胸腔積液總緩解率（CR+PR）均為10

15、0％，其中A組CR為88.9％，PR為11.1％;B組CR為75.0％，PR為25.0％。兩組數(shù)據(jù)間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.603)
　　2)生活質(zhì)量改善情況:A與B組患者經(jīng)治療后KPS評分均呈現(xiàn)不同程度的增加，A組患者治療后明顯改善的有5例(55.6％，5/9)，B組患者治療后明顯改善的有5例(41.7％，5/12)，但兩組明顯改善率差異無統(tǒng)計學意義(P-0.670)。B與C組比較，B組經(jīng)治療后KPS評分均呈不同程度提高，明顯

16、改善率41.7％(5/12);C組經(jīng)治療后KPS評分出現(xiàn)不變或下降的患者，明顯改善率為0，改善率為58.3％(7/12)，兩組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007)。
　　3)無進展生存期比較:A、B、C三組無進展生存時間均數(shù)（月）分別為12.511、12.224、8.183;無進展生存時間均數(shù)的95％可信區(qū)間分別為(11，14)、(10，14)、(8，9);三組中位無進展生存時間（月）分別是11.9、11.6、7.9，對應的95

17、％可信區(qū)間分別為(10，14)、(10，13)、(7，8)。A、B、C三組間兩兩比較:A與B組治療方法對無進展生存期的影響無差異(P:0.818);A與C組(P=0.001)、B與C組(P=0.009)治療方法對無進展生存期的影響差異均有統(tǒng)計學意義。
　　結論：
　　(1)持續(xù)循環(huán)熱灌注行局部治療安全性高，方法簡便，患者耐受好，近期療效好，具有良好的應用前景，值得推廣施行。
　　(2)在臨床療效、生活質(zhì)量改善、無進展生