先天性食管閉鎖的產(chǎn)前超聲診斷以及羊水AFP、GGTP水平檢測與食管閉鎖相關(guān)性的研究.pdf

1、目的:先天性食管閉鎖(esophageal atresia，EA)是最為常見的胎兒食管畸形，在活產(chǎn)兒中的發(fā)生率約為1∶2500-4500不等，大多數(shù)食管閉鎖的病例為散發(fā)，但有研究指出食管閉鎖在雙胎中的發(fā)生率高于單胎，約為單胎發(fā)生率的2.56倍。在食管閉鎖胎兒中，約有6.6％伴有染色體異常，主要包括18-三體和21-三體。目前該病的確切病因不詳，可能與環(huán)境等多種因素相關(guān)。
　　EA的早期診斷至關(guān)重要。目前本病的治療主要通過外科手術(shù)，

2、盡管目前對新生兒食管閉鎖的外科手術(shù)修補技術(shù)已經(jīng)日趨成熟，但術(shù)后吻合口狹窄、吻合口瘺、食管運動障礙等并發(fā)癥嚴(yán)重影響患兒的生存率和生活質(zhì)量。有文獻(xiàn)報道，EA患兒早期手術(shù)的成活率明顯高于延遲手術(shù)者，并且EA的預(yù)后與患兒圍生期狀況、圍手術(shù)期并發(fā)癥、以及是否伴有畸形等有密切關(guān)系。
　　目前EA的產(chǎn)前診斷存在困難。超聲是產(chǎn)前篩查食管閉鎖畸形的常規(guī)方法，但以往因胎兒食管回聲與周圍組織難于分辨，超聲難于顯示。食管閉鎖的診斷主要依據(jù)間接征象羊水過多

3、及胃泡小或不顯示，疑似食管閉鎖病例的診斷主要在晚孕期且診斷率低。近年來隨著計算機技術(shù)的發(fā)展以及超聲分辨率的提高，超聲對胎兒食管的顯示成為了可能。我們在研究過程中發(fā)現(xiàn)，胎兒胸段食管在食管閉鎖的診斷中具有重要意義，尤其是下胸段食管，本研究擬應(yīng)用超聲觀察13-40周正常胎兒下胸段食管，并且測量下胸段食管前后徑，以尋求客觀、便捷、有效評價胎兒食管發(fā)育的方法，并且為產(chǎn)前超聲診斷先天性食管閉鎖探索更直接有效的診斷依據(jù)。
　　羊水中特定生化指標(biāo)

4、的測定為食管閉鎖的產(chǎn)前診斷提供了新的思路。本研究擬檢測19-24周正常胎兒羊水中甲胎蛋白(AFP)及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGTP)水平，建立19-24周正常胎兒羊水中AFP、GGTP水平的正常值范圍，探索羊水生化指標(biāo)在產(chǎn)前EA診斷中的作用，以期在較早期做出EA的診斷并提高產(chǎn)前EA的診斷率。
　　研究方法:1、選取2015年1月至2016年3月間在盛京醫(yī)院超聲科行常規(guī)孕期檢查的13-40周正常胎兒作為研究對象。研究對象的收集嚴(yán)格按照納

5、入標(biāo)準(zhǔn)，所有研究對象均進(jìn)行生后隨訪。采用三星公司UGEO WS80A彩色多普勒超聲診斷儀，凸陣探頭，頻率2-6MHz。GE公司Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀，凸陣探頭，探頭頻率1-5MHz。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的13-40周研究對象按每相鄰兩孕周分為一組，共分為14組。分別觀察胎兒下胸段食管的顯示率、圖像特點，測量并記錄下胸段食管前后徑。統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0軟件，胎兒下胸段食管前后徑與孕周之間關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析

6、，獲得下胸段食管前后徑與孕周之間的相關(guān)性，建立回歸方程。P＜0.05表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　2、選取2012年5月至2017年2月間在我科進(jìn)行常規(guī)超聲檢查或超聲會診的，可疑食管閉鎖的胎兒33例作為研究對象。最終診斷以手術(shù)病理或尸檢結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)。其中食管閉鎖胎兒17例，非食管閉鎖胎兒16例。比較產(chǎn)前超聲診斷EA的超聲征象在兩組中的表達(dá)率，通過診斷實驗評價各征象及征象組合的診斷效能。應(yīng)用兩分類診斷實驗的方法，分別計算各超聲征象

7、診斷的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、陽性似然比、陰性似然比及正確診斷指數(shù)，并將正確診斷指數(shù)作為參考依據(jù)，篩選出最具應(yīng)用價值的征象和征象組合。應(yīng)用Logistic回歸篩選EA相關(guān)的危險因素。統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS17.0軟件。定性資料以例數(shù)表示，應(yīng)用卡方檢驗進(jìn)行率的比較。P＜0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　3、正常胎兒羊水標(biāo)本采集自2016年7月-2017年2月間因年齡或唐氏篩查高風(fēng)險因素在我院進(jìn)行羊水穿刺的19-24周孕婦

8、。食管閉鎖胎兒及其對照組羊水采集自本研究第二部分研究對象。甲胎蛋白(AFP)檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，儀器采用美國羅氏公司e602全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒為甲胎蛋白檢測試劑盒。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGTP)檢測采用GCANA底物法，儀器采用美國雅培公司c16200全自動生化分析儀，試劑盒為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶測定試劑盒。統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0軟件。對各孕周羊水AFP和GGTP水平進(jìn)行描述性分析;計算各孕周羊水中AFP和GGTP水平

9、的1th，5th，10th，25th，50th，75th，90th，95th，99th百分位數(shù)和四分位數(shù)間距。LgAFP、LgGGTP與孕周之間的相關(guān)性采用Pearson檢驗，線性回歸模型分析LgAFP、LgGGTP與孕周之間的關(guān)聯(lián)。食管閉鎖組(EA)與非食管閉鎖組(NEA) AFP、GGTP均值的比較采用獨立樣本t檢驗。羊水AFP、GGTP與食管閉鎖相關(guān)性的研究采用兩分類診斷實驗的方法。
　　結(jié)果:1、本研究共收集到符合納入標(biāo)準(zhǔn)

10、的研究對象275例，共268例研究對象觀察到清晰下胸段食管影像，總顯示率為97.4％。下胸段食管走行于心臟的后方、胸主動脈前方，超聲聲像圖表現(xiàn)為左心房與胸主動脈間的兩條、三條或四條平行的高回聲線，分別代表食管的前壁和后壁。研究得到13-40周正常胎兒下胸段食管的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差。建立13-40周胎兒下胸段食管與孕周相關(guān)性曲線及回歸方程。結(jié)果表明正常胎兒下胸段食管前后徑與孕周呈正相關(guān)。通過下胸段食管前后徑隨孕周變化的回歸分析建立了13-40

11、周每兩孕周正常胎兒食管前后徑的正常參考值范圍，在國內(nèi)外范圍內(nèi)，首次為胎兒下胸段食管的發(fā)育提供了定量的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前胎兒食管并不在產(chǎn)前常規(guī)或系統(tǒng)超聲檢查范圍內(nèi)，我們建議將胎兒食管的觀察加入到中孕期胎兒超聲檢查中，以期提高疑似食管閉鎖病例的診斷率及診斷效率。
　　2、EA相關(guān)的超聲征象包括:A胃泡小或不顯示，B羊水多，C囊袋可見，D正常下胸段食管不可見，E伴發(fā)其他畸形，F(xiàn)超聲測量值小于孕周。征象A、B、E、F在EA組及NEA組間表達(dá)無

12、統(tǒng)計學(xué)差異，p＞0.05;征象C、D組間表達(dá)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，p＜0.05。診斷實驗表明，各單項征象診斷效能根據(jù)診斷指數(shù)由高到低的順序依次是:D＞C＞A＞B＞E＞F。單項征象D、C及組合征象C和D（串聯(lián)）、C或D（并聯(lián)）具有診斷效能，診斷效能最高的單項征象為D。本研究還對EA發(fā)生的危險因素進(jìn)行了進(jìn)一步的篩選，發(fā)現(xiàn)胃泡未顯示及羊水重度增多與正常相比較，出現(xiàn)EA的概率要高。綜上所述，當(dāng)胃泡未顯示和羊水重度增多兩征象同時或單獨出現(xiàn)時，要考慮

13、到EA存在的可能，繼續(xù)尋找診斷特異性的超聲征象;當(dāng)胃泡未顯示和羊水重度增多兩征象同時出現(xiàn)，并且胎兒正常下胸段食管未顯示，并在胎兒頸部或上胸部發(fā)現(xiàn)“囊袋”影像，基本可確定食管閉鎖的診斷。
　　3、研究期間共收集到符合入選標(biāo)準(zhǔn)19-24周正常胎兒羊水標(biāo)本116例。分別得到19-24周各孕周胎兒羊水標(biāo)本AFP、GGTP水平的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、1th，5th，10th，25th，50th，75th，90th，95th，99th百分位數(shù)及四分位

14、數(shù)間距。分別建立LgAFP、LgGGTP與孕周相關(guān)性曲線、回歸方程及正常參考值范圍。結(jié)果顯示，AFP、GGTP的均數(shù)、中位數(shù)、LgAFP、LgGGTP隨孕周增加均呈減低的趨勢，LgAFP、LgGGTP值與孕周呈負(fù)相關(guān)。對9例EA以及11例NEA研究對象羊水中AFP、GGTP水平進(jìn)行了對比研究，發(fā)現(xiàn)EA組羊水中AFP、GGTP水平較對照組顯著升高。我們又將羊水AFP、GGTP與超聲征象聯(lián)合對本組20例研究對象進(jìn)行了診斷實驗，結(jié)果顯示羊水指

15、標(biāo)與超聲征象聯(lián)合的組合征象對EA的診斷均有較高的診斷效能，尤其羊水AFP（征象G）聯(lián)合超聲正常下胸段食管不顯示（征象D）以及羊水GGTP（征象H）聯(lián)合囊袋（征象C）具有較高的診斷效能，均高于4個單項征象。這表明羊水AFP、GGTP水平檢測聯(lián)合產(chǎn)前超聲檢查能夠提高產(chǎn)前EA的診斷率，可作為EA產(chǎn)前診斷的新方法。因此我們建議將羊水AFP、GGTP檢測納入到常規(guī)胎兒19-24周羊水檢測中，作為先天性食管閉鎖的早期篩查手段，結(jié)合產(chǎn)前超聲檢查，以提

16、高產(chǎn)前EA的早期診斷率。
　　結(jié)論:1、產(chǎn)前超聲觀察胎兒下胸段食管的解剖和生理活動是可行的，是簡便、有效評價胎兒下胸段食管發(fā)育的方法。2、正常胎兒下胸段食管前后徑超聲測值與孕周呈正相關(guān)。3、先天性食管閉鎖分型復(fù)雜，超聲表現(xiàn)多樣，下胸段食管的觀察作為EA診斷的新征象，具有診斷簡易、快捷、直觀等特點。4、胎兒正常下胸段食管不可見及“囊袋”征象是產(chǎn)前診斷食管閉鎖的良好征象，兩者單獨或聯(lián)合出現(xiàn)時高度提示食管閉鎖的存在。5、胃泡未顯示和羊水

17、重度增多是食管閉鎖發(fā)生的危險因素，兩者同時或單獨出現(xiàn)時，要考慮到食管閉鎖發(fā)生的可能性，而進(jìn)行相關(guān)重點部位的著重掃查。6、19-24周正常胎兒羊水AFP水平隨孕周增大有逐漸減低的趨勢;19-24周正常胎兒羊水GGTP水平隨孕周增大有逐漸減低的趨勢。7、19-24周胎兒羊水AFP、GGTP正常參考值范圍的建立為EA的產(chǎn)前診斷提供新的診斷依據(jù)。8、19-24周食管閉鎖病例羊水中AFP、GGTP水平較對照組顯著升高。9、羊水中AFP、GGTP水