復(fù)合診療納米粒用于多模態(tài)成像和光熱治療的研究.pdf

1、光熱治療（photothermal therapy，PTT）是近年來迅速發(fā)展的一種微創(chuàng)腫瘤治療技術(shù)。靶向腫瘤部位的光吸收劑在入射光激發(fā)下，利用其光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)產(chǎn)生熱，可使腫瘤局部溫度升高并達(dá)到一定溫度（42oC以上），從而實現(xiàn)殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。通過光熱轉(zhuǎn)換物質(zhì)的腫瘤靶向傳輸以及對腫瘤部位選擇性的照射，使得全身系統(tǒng)毒性極大降低，因此光熱治療被認(rèn)為是一種極具潛力替代手術(shù)的治療腫瘤技術(shù)。
　　近年來，納米材料因其物理、化學(xué)、生物學(xué)方面等

2、獨特性質(zhì)和應(yīng)用而逐漸成為研究的熱點，特別是在光熱治療方面的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。多種具有良好近紅外吸收特性的納米材料在腫瘤光熱治療方面已經(jīng)取得一定的成功，如金納米粒、碳納米材料、高分子材料、載近紅外熒光染料膠束等。然而，通過同一納米粒實現(xiàn)多模態(tài)成像和高效的光熱治療仍然是一個重大挑戰(zhàn)。
　　本論文首先通過蛋白誘導(dǎo)生物礦化的方法合成氧化釓蛋白復(fù)合納米粒(GdNCs)，進(jìn)而制備了載Cypate的氧化釓蛋白復(fù)合納米粒(Cy-GdNCs)，用于

3、三模態(tài)的成像，實現(xiàn)了對腫瘤全方位、高精密度的成像，進(jìn)一步通過光熱效應(yīng)，實現(xiàn)了腫瘤的高效治療效果。在此基礎(chǔ)上，仿照生物礦化的方法，選擇不同的元素與銅源合成銅基蛋白復(fù)合納米粒，優(yōu)化了銅基蛋白復(fù)合納米粒近紅外吸收，增強(qiáng)了其光熱治療效應(yīng)。本論文具體研究內(nèi)容概述如下：
　　第一章：簡要闡述了近幾年光熱治療的研究背景，以及不同類型納米粒在光熱治療領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀，并在此基礎(chǔ)上闡明了本論文的立題依據(jù)及研究內(nèi)容。
　　第二章：以三氧化二釓蛋白

4、納米粒(GdNCs)為載體，通過共價偶聯(lián)的方式將近紅外探針Cypate連接至GdNCs上得到載Cypate氧化釓蛋白復(fù)合納米粒，探索其在腫瘤多模態(tài)成像與治療中的應(yīng)用。Cy-GdNCs平均粒徑為13.5±0.6 nm，具有較好的光穩(wěn)定性，其體外光熱升溫效果明顯，且其升溫效應(yīng)具有pH響應(yīng)性。與游離Cypate相比，Cy-GdNCs細(xì)胞攝取量較高，并定位于酸性細(xì)胞器溶酶體，這有利于通過pH響應(yīng)的增強(qiáng)光熱效應(yīng)產(chǎn)生顯著的細(xì)胞損傷作用。動物體內(nèi)研究

5、發(fā)現(xiàn)，Cy-GdNCs腫瘤靶向性較好，可實現(xiàn)高對比度的腫瘤近紅外熒光成像、光聲成像和磁共振成像，達(dá)到精確定位腫瘤的效果；同時，單劑量（以Cypate計，1.5 mg/kg）尾靜脈給藥并在一定時間后對腫瘤組織進(jìn)行近紅外激光照射，可有效產(chǎn)生腫瘤光熱治療效果。
　　第三章：在以上研究基礎(chǔ)上，采用類似生物體內(nèi)礦化的方法，制備了銅基蛋白納米粒(CuNCs)，再分別向銅基蛋白納米粒中加入硫、硒、碲三種元素，實現(xiàn)了對銅基蛋白納米粒在近紅外區(qū)域吸

6、收行為的調(diào)控，并探索其在腫瘤光熱治療中的應(yīng)用。所制備的硫化銅納米粒(CuSNCs)、硒化銅納米粒(CuSeNCs)和碲化銅納米粒(CuTeNCs)的粒徑分別為35.1 nm、23.5 nm、22.1 nm。其中CuSNCs和CuSeNCs在近紅外區(qū)域有一定吸收，且CuSNCs強(qiáng)于CuSeNCs，二者均具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，在近紅外光激發(fā)下升溫效應(yīng)明顯，且光照穩(wěn)定性極佳。體外細(xì)胞學(xué)評價表明，腫瘤細(xì)胞對CuNCs均有一定量的攝取，在光照條件

7、下CuSNCs和CuSeNCs能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，其IC50分別為20.4μM和35.1μM。動物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，CuSNCs和CuSeNCs體內(nèi)靶向性良好，腫瘤富集量明顯高于其他組織，單劑量（以Cu元素計，30 mmol/kg）尾靜脈給藥并在一定時間后對腫瘤組織進(jìn)行近紅外激光照射，可對腫瘤產(chǎn)生高效的光熱治療效果。
　　本論文采用生物礦化法構(gòu)建了無機(jī)-蛋白納米復(fù)合物平臺，對其在腫瘤多模態(tài)成像與光熱治療方面的應(yīng)用進(jìn)行了較為深入的研究，