PK-PD模型優(yōu)化重癥患者比阿培南抗感染給藥方案的研究.pdf

1、目的
　　本課題旨在通過應(yīng)用蒙特卡洛藥動(dòng)藥效（PK/PD）模型模擬比較不同疾病狀態(tài)、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)細(xì)菌敏感性有差異時(shí)比阿培南不同給藥方案在重癥患者抗感染治療中達(dá)到有效治療目標(biāo)的概率，為臨床比阿培南個(gè)體化抗感染給藥方案選擇提供依據(jù)。
　　研究方法
　　1.通過試驗(yàn)建立了HPLC法測(cè)定人血漿中比阿培南濃度的方法學(xué)，并通過此方法分別測(cè)定36例健康志愿者和30例重癥患者體內(nèi)比阿培南的血藥濃度，并通過NONMEM軟件建立的群體藥動(dòng)

2、模型計(jì)算重癥患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并與健康志愿者進(jìn)行比較分析。
　　2.用瓊脂稀釋法測(cè)定從兩家醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集分離的8種常見病原菌菌株MIC，比較分析比阿培南對(duì)8種菌株的體外抗菌活性。
　　3.應(yīng)用蒙特卡洛模型模擬比阿培南對(duì)8種常見細(xì)菌MIC50、MIC90下不同給藥方案達(dá)到預(yù)定藥效學(xué)目標(biāo)的獲取概率 PTA和 CFA，評(píng)估比阿培南不同給藥方案在重癥患者抗感染治療的有效性。
　　結(jié)果
　　1.本課題建立的HPLC法測(cè)定人血

3、漿中比阿培南濃度的方法符合樣品分析要求，標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍為0.1-50μg?mL-1，最低定量下限濃度為0.1μg?mL-1，批內(nèi)、批間變異均小于11％，提取回收率均值分別為102.35%、97.94%、94.64%，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示樣本按規(guī)定方式處理后穩(wěn)定。
　　2.健康志愿者的比阿培南藥動(dòng)學(xué)參數(shù)T1/2=1.11±0.08(h)、Cl=12.43±1.31(L/h)、Vd=19.45±2.45(L)、Tmax=0.51±0.

4、06(h)、Cmax=18.31±1.91（mg/L）、AUC0-t=22.57±1.91(mg·h/L)；重癥患者的藥動(dòng)參數(shù)與健康志愿者的參數(shù)指標(biāo)存在很大差異，除了Tmax一致外（P＞0.05），Cmax=6.66±2.93（mg/L）、AUC0-8=13.14±9.92(mg·h/L)小于健康人群（P＜0.05），T1/2=2.06±1.93、Cl=20.9±17.4(L/h)、Vd=46.43±3.5(L)大于健康人群（P＜0.0

5、5）。
　　3.比阿培南對(duì)兩家醫(yī)院常見檢出菌的體外抗菌活性有差異，針對(duì)非產(chǎn)酶腸桿菌科和敏感金葡菌細(xì)菌三級(jí)醫(yī)院甲MIC90范圍在0.064-0.5 mg/L，三級(jí)醫(yī)院乙MIC90范圍在0.25-0.5 mg/L，但總體情況敏感率均大于90%；對(duì)多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌三級(jí)醫(yī)院甲與三級(jí)醫(yī)院乙MIC90范圍分別在32-64 mg/L、16-64 mg/L，敏感率均低于30%。并且在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)不同臨床科室的敏感率數(shù)據(jù)也有差

6、異，腸桿菌科細(xì)菌在抽檢科室中敏感率均100%，但針對(duì)耐藥菌鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌，重癥監(jiān)護(hù)病房的敏感率低于非重癥病房。
　　4.通過蒙特卡洛模擬比較在健康志愿者與重癥患者中比阿培南不同給藥方案所要到達(dá)有效抗感染效果的達(dá)標(biāo)概率和累計(jì)反應(yīng)分?jǐn)?shù)，4種不同給藥方案下重癥患者與健康志愿者的CFR有顯著差異（P＜0.01）；在健康人群中4種給藥方案CFR差異不大，但在重癥患者差異較明顯（P＜0.01），300mg劑量組隨著給藥頻次q6h、

7、q8h、q12h逐步降低，PTA，CFR結(jié)果也呈下降趨勢(shì)；300mg q12h與600mg q12h組差異不大。顯示比阿培南300mg q8h和300mg q6h治療方案優(yōu)于300mg q12h和600mg q12h給藥方案。
　　結(jié)論
　　1.目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)的常見檢出菌耐藥率逐年上升，特別是產(chǎn)超廣譜酶和多重耐藥菌的比例不斷加大；比阿培南等碳青霉烯類藥物雖然對(duì)腸桿菌科細(xì)菌和葡萄球菌依然高敏感，但對(duì)以鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌為