基于分子動力學模擬研究Cu2+對α-synuclein蛋白聚集的影響.pdf

1、神經(jīng)細胞中的蛋白質(zhì)聚集會誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病,包括帕金森病、老年癡呆癥等.哪些蛋白質(zhì)異常聚集會導致哪些疾病是近年來特別引人關(guān)注的問題.蛋白質(zhì)的構(gòu)象經(jīng)過怎樣的變化會導致其異常聚集,其聚集態(tài)的結(jié)構(gòu)特征和神經(jīng)細胞功能的異常又存在什么樣的關(guān)系?什么因素會影響蛋白質(zhì)聚集,其機制如何?蛋白質(zhì)構(gòu)象變化的過程中其動力學和熱力學性質(zhì)又是如何變化的?已經(jīng)有大量的實驗和理論工作在這些方面進行了研究探索,認為固有無序蛋白的聚集是導致神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵因素,但是

2、到目前為止對于此類蛋白質(zhì)聚集的詳細過程和機制尚未得到全面系統(tǒng)地認識.相信在原子分子層面探索固有無序蛋白的聚集會加深對此類問題的理解.
　　利用分子動力學模擬研究蛋白質(zhì)的聚集、折疊、構(gòu)象動力學和熱力學性質(zhì)的變化,以及與其他物質(zhì)的相互作用是當今國內(nèi)外的一個前沿課題.由于分子動力學模擬不僅可以得到原子的運動軌跡,還可以觀察到原子運動過程中各種微觀細節(jié),而實驗上又很難針對結(jié)構(gòu)柔性較強的固有無序蛋白進行有效的結(jié)構(gòu)探測,所以利用分子動力學模擬

3、研究此類問題具有重要的理論和實踐意義.分子動力學模擬方法假定粒子的運動可以用經(jīng)典力學來處理,依據(jù)凝聚態(tài)物質(zhì)的原子或分子的三維排列和運動進行計算機模擬,從而對宏觀物理量進行有效的計算.分子動力學可以提供模擬對象的粒子運動和微觀結(jié)構(gòu)的明確圖像,通過計算分析獲得可以與實驗結(jié)果相比擬的理論結(jié)果,從而有效的將這些微觀狀態(tài)和物質(zhì)宏觀凝聚性質(zhì)聯(lián)系起來.分子動力學方法可以被視為“計算機實驗”,根據(jù)粒子之間的相互作用勢或者半經(jīng)驗勢所得到的分子力場,計算凝

4、聚態(tài)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)以及動力學熱力學性質(zhì),提出相關(guān)的物理現(xiàn)象,這種方法改變了傳統(tǒng)的理論計算與實驗的關(guān)系.
　　本論文基于分子動力學模擬方法,研究了Cu2+對α-synuclein蛋白構(gòu)象變化、構(gòu)象的動力學和熱力學性質(zhì)以及纖維化聚集的影響.主要進行了以下幾個方面的工作:
　　(1)介紹α-synuclein蛋白,從α-synuclein蛋白與帕金森病的關(guān)系、分子結(jié)構(gòu)、生理功能、纖維化聚集和Cu2+對其構(gòu)象及聚集的影響這幾個角度闡述了

5、研究背景,提出利用分子動力學模擬方法研究Cu2+對α-synuclein蛋白構(gòu)象變化、構(gòu)象動力學和熱力學性質(zhì)及其纖維化聚集影響的必要性和合理性。
　　(2)介紹與本工作相關(guān)的分子動力學基礎(chǔ)理論.首先給出了利用分子動力學研究凝聚態(tài)系統(tǒng)的前提:假定粒子運動按照經(jīng)典力學即牛頓第二定律.然后比較了求解牛頓第二定律的幾種積分算法,經(jīng)驗/半經(jīng)驗的分子力場.比較了幾種能量優(yōu)化的方法,介紹了GROMACS軟件包和GROMOS分子力場.
　　

6、(3)利用GROMACS軟件包對Cu2+-α-synuclein(1-17)復合體和α-synuclein(1-17)肽段單體分別進行分子動力學模擬.計算了Cu2+-α-synuclein(1-17)復合體和α-synuclein(1-17)肽段單體的二級結(jié)構(gòu)分布;對模擬結(jié)果進行構(gòu)象聚類分析;繪制復合體與單體的自由能面;計算疏水殘基溶劑可及表面積.發(fā)現(xiàn)Cu2+誘導固有無序蛋白α-synuclein肽段由無序向有序轉(zhuǎn)變,降低了其構(gòu)象的自由

7、能,同時 Cu2+增強了α-synuclein肽段的疏水性,使得α-synuclein肽段因疏水作用更傾向于形成β-折疊片結(jié)構(gòu),加速其疏水性聚集.
　　第一章為緒論,主要介紹了針對Cu2+影響α-synuclein蛋白結(jié)構(gòu)變化及聚集的研究進展;第二章介紹了分子動力學模擬的主要理論;第三章介紹了模擬的體系和方法;第四章通過對模擬結(jié)果的計算分析,研究了Cu2+對α-synuclein蛋白聚集的影響;最后一章,對整個工作進行總結(jié)和展望.