基于進(jìn)化保守性及幾何結(jié)構(gòu)相似性的蛋白質(zhì)與核酸相互作用位點(diǎn)的研究.pdf

1、隨著人類(lèi)基因組和許多其它物種基因組序列測(cè)序計(jì)劃的成功完成，生物學(xué)的研究從基因組時(shí)代步入后基因組時(shí)代。后基因組時(shí)代的主要目標(biāo)之一是要闡明生物大分子間的相互作用機(jī)制。在生物體細(xì)胞中，作為遺傳信息的體現(xiàn)者，蛋白質(zhì)是最主要的生命活動(dòng)過(guò)程的載體和功能執(zhí)行者，它通過(guò)與其它生物分子相互作用來(lái)完成特定的功能。而識(shí)別蛋白質(zhì)與核酸分子的相互作用位點(diǎn)不僅有助于揭示生命活動(dòng)的本質(zhì)，而且對(duì)疾病發(fā)生機(jī)制的了解及有效藥物的開(kāi)發(fā)均起到推動(dòng)性的作用。雖然蛋白質(zhì)中直接與核

2、酸分子相互作用的殘基只占蛋白質(zhì)殘基的一部分，但是這些結(jié)合位點(diǎn)對(duì)實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的功能顯得十分重要。因此，分析和識(shí)別蛋白質(zhì)與核酸分子結(jié)合位點(diǎn)成為研究蛋白質(zhì)功能實(shí)現(xiàn)機(jī)制的基礎(chǔ)。
　　在過(guò)去的幾年時(shí)間里，研究者開(kāi)始關(guān)注利用生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)上的功能殘基。特別是基于機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測(cè)方法，從蛋白質(zhì)的序列或結(jié)構(gòu)信息出發(fā)預(yù)測(cè)功能殘基。本文分析了蛋白質(zhì)的進(jìn)化保守信息，并在此基礎(chǔ)上提出了預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與RNA的結(jié)合位點(diǎn)的方法，然后從蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)和拓?fù)?/p>

3、結(jié)構(gòu)信息出發(fā)設(shè)計(jì)出有效的特征和特征表示方法來(lái)描述和預(yù)測(cè)DNA結(jié)合殘基。全文主要的研究?jī)?nèi)容概括如下:
　　1.選取蛋白質(zhì)與RNA相互作用位點(diǎn)作為研究對(duì)象，對(duì)功能殘基和其他殘基的多種屬性進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)除了目前已廣泛認(rèn)可的進(jìn)化保守性和溶劑可及性表面積這兩種屬性之外，蛋白質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)也能有效地反映相互作用界面與非界面之間的差異。進(jìn)而聯(lián)合上述三種屬性，進(jìn)一步提出了權(quán)重因子來(lái)定量描述周?chē)被釋?duì)中心氨基酸依賴(lài)距離的貢獻(xiàn)，并利用支持向量機(jī)

4、識(shí)別RNA結(jié)合位點(diǎn)。訓(xùn)練集上的交叉檢驗(yàn)和測(cè)試集上的獨(dú)立檢驗(yàn)結(jié)果均表明了蛋白質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)在預(yù)測(cè)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，而且這三種屬性間的互補(bǔ)性有利于提高預(yù)測(cè)精度。我們的方法與文獻(xiàn)中已有報(bào)道的結(jié)果相比，在預(yù)測(cè)精度上得到了較大的提高。
　　2.通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)中RNA結(jié)合殘基注釋?zhuān)C實(shí)了我們方法的注釋結(jié)果與實(shí)驗(yàn)注釋結(jié)果相吻合。并且利用我們的模型能很好的注釋蛋白質(zhì)與RNA的相互作用模式，這些模式與實(shí)驗(yàn)注釋結(jié)果一致，例如TSST模式。這是其他模型

5、不具備的識(shí)別能力。
　　3.在前期工作的基礎(chǔ)上，試圖把我們的方法運(yùn)用于DNA結(jié)合殘基預(yù)測(cè)模型中的特征設(shè)計(jì)與分析。本工作首先構(gòu)建了全新的DNA結(jié)合蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)由224條蛋白質(zhì)序列構(gòu)成。然后引入了新的結(jié)構(gòu)比對(duì)算法，通過(guò)比較氨基酸-核酸亞基的幾何結(jié)構(gòu)相似性，得到蛋白質(zhì)每個(gè)殘基的幾何結(jié)構(gòu)相似性得分。并通過(guò)整合支持向量機(jī)與幾何結(jié)構(gòu)相似性的得分，最終得到蛋白質(zhì)中每個(gè)殘基的期望打分值。進(jìn)而成功注釋了蛋白質(zhì)與DNA相互作用位點(diǎn)。我們的方法與

6、文獻(xiàn)中已有報(bào)道的結(jié)果相比，在預(yù)測(cè)精度上得到了較大的提高。這表明利用我們的模型特征可以給分子生物學(xué)家提供有用的信息。
　　4.對(duì)注釋結(jié)果進(jìn)行了全面深入的分析。首先對(duì)期望得分大于90％的位點(diǎn)分析得出，一些假陽(yáng)位點(diǎn)位于DNA結(jié)合區(qū)域，并且還有一些假陽(yáng)位點(diǎn)與其他生物學(xué)功能有關(guān)，例如，與水分子結(jié)合有關(guān)，與配體結(jié)合有關(guān)。其次對(duì)期望得分小于10％的位點(diǎn)分析得出，一些假陰位點(diǎn)通常位于二級(jí)結(jié)構(gòu)的頭部或者尾端。事實(shí)上，前人的工作已經(jīng)指出這些區(qū)域的位點(diǎn)