外文翻譯--腫瘤治療的優(yōu)先目標(biāo) 生存素（中文）

1、中文 中文 9346 字腫瘤治療的優(yōu)先目標(biāo) 腫瘤治療的優(yōu)先目標(biāo) ：生存素 ：生存素Mahsa Mobahat Aru Narendran and Karl Riabowlol

2、 摘要 摘要 癌癥通常是由細(xì)胞死亡和增殖的不平衡引起的一種典型的后果，它有利于細(xì)胞的增殖和存活。最常規(guī)的治療癌癥的方法是基于對(duì)快速增長(zhǎng)的癌細(xì)胞，以阻止生長(zhǎng)或增強(qiáng)細(xì)胞死亡，從而，恢復(fù)這些過(guò)程之間的平衡。在許多的情況下，惡性腫瘤會(huì)產(chǎn)生耐藥性，往往是目前在病人的后續(xù)管理中最大的挑戰(zhàn)，目前的治療方式，如化療和放療，免疫治療。研究表明，在正常的情況下，細(xì)胞利用不同的死亡機(jī)

3、制，如細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡） ，細(xì)胞自噬和壞死，有絲分裂災(zāi)難，來(lái)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和有機(jī)體的生理完整性，但這些過(guò)程似乎常常出現(xiàn)癌變。因此，近年來(lái)管理細(xì)胞毒性的各種策略在發(fā)展細(xì)胞凋亡的增敏試劑聯(lián)合化療引起更多的重視。在這里，我們研究的抗凋亡蛋白生存素的性質(zhì)，抑制劑的凋亡抑制蛋白（IAP）家族和抗腫瘤的臨床可行性對(duì)該蛋白的藥物的潛力。我們還討論了一些關(guān)鍵點(diǎn)和關(guān)注應(yīng)考慮而開發(fā)的藥物，靶細(xì)胞凋亡蛋白，如摘要：癌癥是一個(gè)典型的之間的不平衡的后果，

4、細(xì)胞死亡在某種程度上有利于細(xì)胞生長(zhǎng)增殖。最傳統(tǒng)的癌癥療法的基礎(chǔ)上針對(duì)快速增長(zhǎng)的癌細(xì)胞生長(zhǎng)或塊增強(qiáng)細(xì)胞死亡，從而，恢復(fù)這些過(guò)程之間的平衡。在許多的情況下，惡性腫瘤產(chǎn)生耐藥性，目前的治療方式，如化療和放療，免疫治療，往往是目前最大的挑戰(zhàn)病人的后續(xù)管理。研究表明，在正常的利用不同的情況下，細(xì)胞死亡的機(jī)制，如細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡） ，細(xì)胞自噬和壞死，有絲分裂災(zāi)難，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和有機(jī)體的生理完整性，但這些過(guò)程似乎常常改變癌癥。因此，近年來(lái)發(fā)

5、展管理的細(xì)胞毒性的各種策略在細(xì)胞凋亡的增敏試劑聯(lián)合化療是接收更多的重點(diǎn)。在這里，我們回顧了抗凋亡蛋白，存活，凋亡抑制蛋白（IAP）家族和臨床可行性以及針對(duì)這種蛋白質(zhì)的藥物抗癌潛力的抑制劑成員的屬性。我們還討論了一些考慮關(guān)注開發(fā)的藥物的關(guān)鍵點(diǎn)，靶細(xì)胞凋亡蛋白，如生存素。關(guān)鍵詞 關(guān)鍵詞：細(xì)胞凋亡；生存素；凋亡抑制蛋白（IAP） ；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；腫瘤治療。1.細(xì)胞凋亡，一個(gè)發(fā)育和防御機(jī)制 細(xì)胞凋亡，一個(gè)發(fā)育和防御機(jī)制細(xì)胞凋亡是一種天然防御機(jī)制，

6、除了在發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它還可以在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中清除受損或不健康的細(xì)胞。它在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中是通過(guò)兩種不同的途徑來(lái)發(fā)揮作用的：外在途徑是利用配體與細(xì)胞表面死亡，內(nèi)在的途徑則是利用線粒體作為一個(gè)的突破點(diǎn)。大多數(shù)常規(guī)的化療及放療針對(duì)的是內(nèi)在途徑。選擇細(xì)胞凋亡和程序性細(xì)胞死亡作為一種治療癌癥的目標(biāo)，既有內(nèi)在機(jī)制的優(yōu)點(diǎn)，也有對(duì)開發(fā)新藥物產(chǎn)生阻礙，因?yàn)橐欢ǔ潭鹊募?xì)胞凋亡是必要的器官們的抗凋亡功能的本質(zhì)。許多細(xì)胞內(nèi)在其 C-末端結(jié)構(gòu)域蛋白還真的具有

7、一個(gè)有趣的新基因（環(huán)） ，有的還含有 caspas 補(bǔ)充域或 CARD[ 7 ]。目前，在抑制細(xì)胞凋亡的確切機(jī)制存在爭(zhēng)議。然而，有證據(jù)表明，xiaps 可以利用短的區(qū)域（在圖1 中高亮顯示）直接結(jié)合半胱氨酸蛋白酶 3，7，和 9 發(fā)揮抑制作用[ 8 ]。還有報(bào)道說(shuō)，這種抑制作用通過(guò) IAPS 促進(jìn)泛素化和蛋白酶體降解的能力，這就是所討論的半胱天冬蛋白酶體降解的能力【9】 。IAP 蛋白 Smac（第二線粒體源激活半胱天冬酶，或小鼠同源物

8、 DIABLO）是正常定位于膜間空間線粒體，在非凋亡的條件下釋放時(shí)，與細(xì)胞色素 C 同時(shí)作用于細(xì)胞凋亡刺激的反應(yīng)從而影響親和抗凋亡 BH 家族成員的比例。作為促凋亡 BH 家族成員透化和形成二聚體，線粒體通過(guò) IAP 結(jié)合基序，使 Smac 釋放并結(jié)合 IAP 蛋白。并通過(guò)一個(gè)IAP 結(jié)合基序結(jié)合 IAP 蛋白，導(dǎo)致 IAP 抑制半胱天冬的活性[[ 14 -10】 。因此，Smac 蛋白作為細(xì)胞凋亡的抑制劑，其他三個(gè) IAP 蛋白 c-

9、IAP1 和 c-IAP2，ML-IAP 結(jié)合，因此，從 XIAP 分離 SMAC 允許它保持為激活的抑制劑。最后，依賴 caspase 的細(xì)胞功能也被確定 IAPs，其中在人類，酵母的研究和 CC 系統(tǒng)提供的證據(jù)是有調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的作用，尤其是在胞質(zhì)分裂中[15?19]。1.3 IAP 蛋白與癌癥 蛋白與癌癥毫無(wú)疑問(wèn)，抑制細(xì)胞凋亡是大部分腫瘤成為不穩(wěn)定遺傳的一個(gè)標(biāo)志，這通常會(huì)觸發(fā)非癌細(xì)胞的凋亡反應(yīng)[ 20 ]。與這個(gè)想法相一致，IAP

10、家族的不同成員的增加已經(jīng)被報(bào)道出現(xiàn)在許多癌癥類型中。[21-23]同時(shí)，IAP 蛋白的表達(dá)也被報(bào)道在許多惡性腫瘤中起著抗凋亡刺激的作用[24-26]。因此，通過(guò)各方面協(xié)調(diào)一致的努力，觀察 IAPS 在腫瘤發(fā)展中所扮演的角色從而進(jìn)一步了解它的確切作用是目前探討其作為癌癥治療潛力的有效方法。由于其在腫瘤細(xì)胞中顯著的特異性表達(dá) IAPS 家族的蛋白質(zhì)，已經(jīng)在腫瘤細(xì)胞研究中占據(jù)了中心舞臺(tái)。1.4. 生存素是癌癥治療的一個(gè)關(guān)鍵的 生存素是癌癥治療

11、的一個(gè)關(guān)鍵的 IAP 生存素（又稱凋亡蛋白的桿狀病毒抑制劑重復(fù)含有 5 或 BIRC5）具有 142個(gè)氨基酸殘基，是最小的 IAP，具有一個(gè)獨(dú)特的特性 BIR 結(jié)構(gòu)域（圖 1） 。各種研究表明，不同的機(jī)制其生存素水平不同。摘要研究提出了控制生存素的表達(dá)過(guò)程，蛋白水平或活性的摘要顯示在表 1。 圖 1。哺乳動(dòng)物的凋亡抑制蛋白（IAP）結(jié)構(gòu)。IAP 家族的蛋白質(zhì)由阿波羅八的蛋白質(zhì)，ML-IAP（黑色素瘤IAP）/ ，ilp2（IAP