il-2基因多態(tài)性與中國漢族人群特發(fā)性擴張型心肌

1、1精品論文大集合IL2基因多態(tài)性與中國漢族人群特發(fā)性擴張型心肌病的相關(guān)性研究1黃萍1，周斌2，張林2，劉星1，陳斌1，饒莉11四川大學華西醫(yī)院心內(nèi)科，成都（610041）2華西基礎(chǔ)醫(yī)學與法醫(yī)學院，成都（610041）Email:rlz1989@.cn摘要：目的研究中國西南地區(qū)漢族特發(fā)性擴張型心肌?。╥diopathicdilatedcardiomyopathy，IDCM）患者白細胞介素2（interleukin2，IL2）基因啟動子區(qū)3

2、84TG、475AT、631GA多態(tài)性與IDCM的相關(guān)性。方法采用聚合酶鏈反應限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)分析中國西南地區(qū)無血緣關(guān)系的109例漢族IDCM患者和210例正常對照者IL2基因啟動子區(qū)384、475、631位點的單核苷酸多態(tài)性。結(jié)果IL2基因啟動子區(qū)384位點TTTG基因型頻率和T等位基因頻率在IDCM患者中升高，與正常對照組相比有統(tǒng)計學差異（分別為95.41%vs.87.62%，p=0.042和72.94%vs.64.52%，

3、p=0.039）；而IL2基因631位點與475位點基因型和等位基因頻率在IDCM組與正常對照組之間無差異。結(jié)論本研究首次表明IL2基因啟動子區(qū)單核苷酸多態(tài)性與人類IDCM間的相關(guān)性。IL2基因啟動子區(qū)384位點T等位基因可能會增加發(fā)生IDCM的危險性。關(guān)鍵詞：特發(fā)性擴張型心肌??；白細胞介素2；單核苷酸多態(tài)性特發(fā)性擴張型心肌?。╥diopathicdilatedcardiomyopathy，IDCM）是一組以心室腔擴大伴收縮功能障礙為特

4、征的原因不明性心肌疾病，常導致進行性心力衰竭及左室收縮功能下降、傳導系統(tǒng)異常、血栓栓塞及心源性猝死，預后極差[1]。目前認為，三個因素可能與IDCM的發(fā)生有關(guān)，即遺傳易感、病毒感染和自身免疫[2]。研究表明，以T淋巴細胞活化為中心的過度細胞免疫是IDCM彌漫性心肌受損的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。而白細胞介素2（interleukin2，IL2）是影響T細胞活化的關(guān)鍵因子[4]，IL2系統(tǒng)及其引發(fā)的T細胞活化異常可能是IDCM發(fā)生發(fā)展的重要因素[5

5、]。近來發(fā)現(xiàn)，IL2基因啟動子區(qū)單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymphisms，SNPs）可引起基因轉(zhuǎn)錄水平的變化，直接影響IL2的表達，并與某些T細胞介導的自身免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生有關(guān)[68]。但目前國內(nèi)外尚無IL2基因啟動子區(qū)SNPs與IDCM關(guān)系的報道。本研究旨在探討中國西南地區(qū)漢族人群IL2基因啟動子區(qū)384TG、475AT、631GA多態(tài)性是否與IDCM的發(fā)病有關(guān)聯(lián)。1對象與方法1.1對象病例組為200

6、2年12月至2006年6月經(jīng)成都市多家三甲醫(yī)院診斷的IDCM患者109例，診斷依據(jù)《1995年中華心血管學會專題討論會關(guān)于擴張型心肌病診斷標準》；有持續(xù)性高血壓、冠心病、心臟瓣膜病等基礎(chǔ)心臟病史，有長期大量飲酒史、腫瘤藥物使用史，有糖尿病、結(jié)節(jié)病、自身免疫疾病、骨骼肌病等系統(tǒng)性疾病病史者未入選。IDCM組平均年齡（5714）歲，男性68例、女性41例。正常對照組為210例體檢健康人，平均年齡（5411）歲，男性132例、女性78例。所有

7、受試對象均為無血緣關(guān)系的漢族人，均測量心率及血壓并進行超聲心動圖檢查了解房室大小及心功能情況。1本課題得到教育部高等學校博士學科點專項基金（20070610144）的資助。3精品論文大集合2.3IDCM組與正常對照組IL2基因384位點基因型和等位基因頻率的比較IDCM組和正常對照組的IL2基因384TG多態(tài)性基因型分布符合HardyWeinberg遺傳平衡定律。由表2可見，與正常對照組相比，IDCM組的TTTG基因型及T等位基因頻率增

8、高，差異有統(tǒng)計學意義（P0.05）。2.4IDCM組IL2基因384TGSNP不同基因型亞組臨床及超聲心動圖參數(shù)的比較IDCM組IL2基因384TGSNP三種基因型之間以及TTTG與GG基因型之間各項臨床及超聲心動圖參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3）。2.5IL2基因啟動子區(qū)475AT和631GA多態(tài)性檢測僅在475位點正常對照組中檢測到2例AT基因型，其余317例均為475AA型；631位點319例全部為GG基因型。

9、兩位點的基因頻率分布在IDCM組與對照組之間無差異。3討論越來越多的研究證實，遺傳易感背景下，病毒感染后的自身免疫反應是導致IDCM發(fā)生的重要因素?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種免疫分子基因多態(tài)性與中國漢族人群IDCM有關(guān)。如最近的研究顯示IDCM患者細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA4）表達異常，CTLA4基因啟動子區(qū)1772CT、1661AGSNPs和外顯子49AGSNP與IDCM遺傳易感性相關(guān)[910]。此外，人類白細胞抗原（HLA）DQA10

10、501、HLADQB10303和HLAA03等位基因被認為與中國北方漢族IDCM的遺傳易感性相關(guān)，是IDCM易感性的遺傳標記；而HLADQA10201及HLADQB105020504等位基因則是IDCM的保護基因[1112]。這些研究表明，在中國漢族IDCM患者中，至少有一個亞群存在著遺傳因素相關(guān)的自身免疫功能異常。IL2是一種在機體細胞免疫中起核心作用的細胞因子，一方面，它誘導T細胞增殖和分化；另一方面，它激活Treg發(fā)揮其抑制T細胞

11、的作用[13]。因此，血清IL2只有在一個相對較窄的濃度范圍內(nèi)，才能使T細胞介導的自身免疫反應維持在正常狀態(tài)；IL2水平過高或過低都可能導致IDCM等自身免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生[14]。早有研究發(fā)現(xiàn)，IDCM患者及其無癥狀左室增大親屬血中的IL2水平異常增高[15]，而活化細胞膜上IL2受體的數(shù)量和密度明顯下降且其表達水平與左室舒張末壓顯著相關(guān)，表明IL2系統(tǒng)及其引發(fā)的T細胞活化異常可能是IDCM發(fā)生及血流動力學惡化的重要因素[5]。而I

12、L2水平受到遺傳背景的影響。研究顯示IL2基因啟動子區(qū)SNPs可通過引起基因轉(zhuǎn)錄水平的變化而直接影響蛋白表達，并與特定人群對某些T細胞介導的自身免疫相關(guān)性疾病，如多發(fā)性硬化、腎移植后急性排斥反應、精神分裂癥等的遺傳易感性有關(guān)[68]。既然IDCM的發(fā)生與遺傳易感、IL2水平及T細胞活化異常有關(guān)，而IL2基因啟動子區(qū)SNPs可影響IL2表達并與某些T細胞介導的自身免疫性疾病相關(guān)，那么IL2基因啟動子區(qū)SNPs與IDCM之間也可能存在相關(guān)性