藥品生產(chǎn)管理二

1、第六講 藥品生產(chǎn)管理(二),,,回顧,藥品生產(chǎn)企業(yè)“一證一照”及審批權(quán)限GMP概念GMP“四個(gè)一切”基本原則“六個(gè)所有”的要求5P要求,本堂課知識(shí)目標(biāo),掌握GMP潔凈區(qū)潔凈級(jí)別等級(jí)、個(gè)人健康及衛(wèi)生要求、生產(chǎn)管理要求、GMP認(rèn)證權(quán)限熟悉潔凈室工藝衛(wèi)生要求、生產(chǎn)質(zhì)量管理要求了解廠房要求與GMP認(rèn)證程序。,第五章 藥品生產(chǎn)管理（二）一、GMP適用范圍及實(shí)施精髓1、適用范圍：藥物制劑生產(chǎn)的全過(guò)程原料藥

2、生產(chǎn)的關(guān)鍵工序：精制、干燥、包裝,2、實(shí)施GMP的精髓,GMP,有章可循,有據(jù)可查,照章辦事,,,,GMP目的示意圖,二、GMP的主要內(nèi)容（一）機(jī)構(gòu)與人員 （二）廠房與設(shè)施 （三） 設(shè)備（四） 物料（五）衛(wèi)生（六）驗(yàn)證（七）文件（八）生產(chǎn)管理（九）質(zhì)量管理（十）銷售和回收（十一）投訴和不良反應(yīng)報(bào)告（十二）自檢（十三） 附則,,,,,（一）機(jī)構(gòu)與人員管理要點(diǎn)：建立獨(dú)立權(quán)威的質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)，并配備合適的人員。

3、制定權(quán)責(zé)明晰的部門職責(zé)，使各部門協(xié)調(diào)合作，高效運(yùn)轉(zhuǎn)。加強(qiáng)人員的培訓(xùn)設(shè)計(jì)，提高人員的素質(zhì)。,,人員資質(zhì)要求表,人員培訓(xùn)對(duì)從事藥品生產(chǎn)的各級(jí)人員應(yīng)按本規(guī)范要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核。,空氣潔凈度劃分為四個(gè)級(jí)別,（二）廠房與設(shè)施,藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度級(jí)別要求（1）無(wú)菌藥品與非無(wú)菌藥品（2）最終滅菌與非最終滅菌,廠房要求（1）一般要求（2）潔凈廠房要求溫濕度要求：無(wú)特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)控制在18℃～26℃，相對(duì)濕度控制在45%～65

4、%。壓差：相鄰房間靜壓差應(yīng)大于5帕 ，與室外大于10帕 照明：300勒克斯設(shè)施：緩沖設(shè)施、地漏問(wèn)題,（3）特殊產(chǎn)品要求β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品青霉素類避孕藥品激素類抗腫瘤類藥品放射性藥品（4）生物制品（5）中藥：中藥前處理與制劑生產(chǎn)要嚴(yán)格分開(kāi),GMP 車 間 圖,固體GMP車間圖,（三) 設(shè)備,,（四） 物料（原料、輔料、包裝材料）,（五）衛(wèi)生（Hygiene） 潔凈室（區(qū)）工藝衛(wèi)生要求1、進(jìn)入人員：限人、服裝

5、潔凈、不得化妝、不得裸手觸藥。2、進(jìn)入物料、容器、工具：緩沖室內(nèi)消毒處理3、傳遞窗（或氣閘）：強(qiáng)調(diào)二門聯(lián)鎖，不能同時(shí)打開(kāi)4、更換生產(chǎn)品種：強(qiáng)調(diào)清場(chǎng)與消毒5、生產(chǎn)記錄：強(qiáng)調(diào)用圓珠筆6、局部?jī)艋O(shè)施：提前5-10分鐘,車間人員進(jìn)出潔凈生產(chǎn)區(qū)的程序,,個(gè)人衛(wèi)生要求1、體檢2、一般生產(chǎn)區(qū)個(gè)人衛(wèi)生：健康、工衣、無(wú)傳染性疾病（強(qiáng)調(diào)皮膚病、傷口、過(guò)敏人員不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)）3、潔凈區(qū)個(gè)人衛(wèi)生：除上述要求外，直接接觸藥品生產(chǎn)人

6、員不得化妝和佩戴飾物10000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工服應(yīng)在潔凈室內(nèi)洗滌、干燥。,（六）驗(yàn)證（1）前驗(yàn)證（prospective validation）在新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備正式投入生產(chǎn)使用前，必須針對(duì)其是否達(dá)到設(shè)定的要求而進(jìn)行的驗(yàn)證。 （2）回顧性驗(yàn)證(retrospective validation) 以積累的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和其他有關(guān)歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝的全過(guò)程，證實(shí)其控制條件的有效性，通常用于非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的

7、驗(yàn)證。 （3）同步驗(yàn)證(concurrent validation)生產(chǎn)過(guò)程中，在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，以證明該工藝達(dá)到預(yù)期要求。該驗(yàn)證適用于對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品工藝有一定的經(jīng)驗(yàn)，其檢驗(yàn)方法、取樣、監(jiān)控措施等較成熟?？捎糜诜菬o(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證。 （4）再驗(yàn)證(revalidation) 系指對(duì)產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的重復(fù)驗(yàn)證。,（七）文件,規(guī)定了生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件及制度等的

8、要求。,（八）生產(chǎn)管理,規(guī)定了藥品生產(chǎn)操作管理過(guò)程中保證藥品質(zhì)量的基本措施和要求。,防止藥品被污染和混淆的措施：1、生產(chǎn)用水管理 2、生產(chǎn)批次管理3、生產(chǎn)操作管理4、物料平衡管理5、清場(chǎng)管理,防止藥品被污染和混淆的措施之一：生產(chǎn)用水管理,1、生產(chǎn)用水的分類按制備方法和水質(zhì)可分為飲用水、純水（去離子水、蒸餾水）2、適用范圍：在藥品生產(chǎn)中，飲用水一般用于原料藥生產(chǎn)的配料，容器、設(shè)備的初洗等。蒸餾水一般用于原料藥的精制

9、，制劑的配料，容器的精洗，藥品檢驗(yàn)試驗(yàn)用水等。3、生產(chǎn)用水的制備純水制備工藝：原水→預(yù)處理→電滲析→樹(shù)脂離子交換→純水4、生產(chǎn)用水的維護(hù)在室溫下貯存、輸送純水、注射用水的設(shè)備、管道應(yīng)每周清洗一次、滅菌一次。,防止藥品被污染和混淆的措施之二：生產(chǎn)批次管理,1、 批的定義 在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的藥品為一批。生產(chǎn)的每批藥品均應(yīng)指定生產(chǎn)批號(hào)。2、批號(hào)的編碼方式：年-月-日

10、（流水號(hào)）。常用六位數(shù)字表示，前二位為年份，中間二位為月份，后二位為日期或流水號(hào)，如：950720批 。3、批生產(chǎn)記錄要求,防止藥品被污染和混淆的措施之三：生產(chǎn)操作管理,工序銜接合理 生產(chǎn)區(qū)域?qū)Ｒ簧a(chǎn)前檢查 狀態(tài)標(biāo)志明確 及時(shí)清洗設(shè)施 中藥材處理,防止藥品被污染和混淆的措施之四：物料平衡管理,物料平衡定義：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差,,,,,,,防止藥品被污染和混淆

11、的措施之五：清場(chǎng)管理,清場(chǎng)涉及至少4個(gè)方面：物料（原輔料、半成品、包裝材料、成品、剩余的材料、散裝品、印刷的標(biāo)志物等）。生產(chǎn)指令、生產(chǎn)記錄等書(shū)面文字材料。生產(chǎn)中的各種狀態(tài)標(biāo)志等。清潔衛(wèi)生工作。,三、GMP認(rèn)證管理認(rèn)證機(jī)構(gòu)1、SFDA的GMP認(rèn)證中心負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、生物制品和進(jìn)口藥品的GMP認(rèn)證2、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、生物制品的初審和其他藥品的GMP認(rèn)證認(rèn)證程序（P104）監(jiān)