13-第九章-化學(xué)治療藥

1、1,2,化學(xué)治療藥物: 指治療微生物感染性疾病的化學(xué)物質(zhì),概念的由來民間土法：金雞納樹皮提取物治療瘧疾；土根皮提取物治療阿米巴腸炎 （未形成學(xué)術(shù)概念）1909年 德國細菌學(xué)家Ehrlich 發(fā)現(xiàn)砷凡鈉明能夠治療原蟲感染1932年發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的先驅(qū)百浪多息治療感染 提出化學(xué)治療藥的概念,3,第一節(jié) 合成抗菌藥第二節(jié) 抗結(jié)核藥 第三節(jié) 抗病毒藥第四節(jié) 抗真菌藥第五

2、節(jié) 抗寄生蟲藥,本章主要內(nèi)容：,4,一、喹諾酮類抗菌藥二、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑三、惡唑烷酮類抗菌藥四、異喹啉類抗菌藥五、硝基呋喃類抗菌藥,5,從1962年－1978年合成了十多萬個化合物其中十幾種成為常用的喹諾酮類藥物有些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成的頭孢菌素媲美,基本結(jié)構(gòu),1,6,7,8可引入不同的取代基,一、喹諾酮類藥物,6,（一）喹諾酮類藥物的發(fā)展,喹諾酮類藥物的問世是劃時代的—磺胺類作為合成抗菌藥物盛極

3、一時，但受到抗生素的沖擊—隨后發(fā)現(xiàn)硝基呋喃類和異喹啉類等合成抗菌素均未形成優(yōu)勢局面—直到萘啶酸的發(fā)現(xiàn)，使許多學(xué)者重新致力于全合成抗菌藥的研究—相比較之下，合成抗菌藥比發(fā)酵法獲得抗生素要物美價廉的多?！?978年至今，開發(fā)出10多種常用的喹諾酮類藥物，其中一些藥物的抗菌作用幾乎可以和優(yōu)良的半合成頭孢菌素相比。,7,喹諾酮藥物的開發(fā)始于抗瘧藥氯喹的發(fā)現(xiàn)對氯喹進行結(jié)構(gòu)改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸，發(fā)現(xiàn)其有抗菌

4、活性,抗瘧藥氯喹,7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸,開始尋找喹諾酮類抗菌藥。,8,1962年找到了第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸，后發(fā)現(xiàn)吡咯酸具有較強的抗G-菌活性，但抗菌譜窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白結(jié)合率高。,發(fā)現(xiàn)－萘啶酸,9,發(fā)現(xiàn)－吡哌酸,繼續(xù)進行結(jié)構(gòu)改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制藥公司開發(fā)上市在吡哌酸的2位引入了堿性基團哌嗪基，使整個分子的堿性和水溶性增加，使抗菌活性增加主要歸于哌嗪基團能與DNA促旋酶B

5、亞基之間相互作用，從而增加此藥對DNA促旋酶的親和力。,結(jié)構(gòu)特點：吡啶并嘧啶羧酸類理化性質(zhì)：酸堿兩性臨床應(yīng)用：敏感革蘭氏陰性菌和葡萄球 菌引起的尿路、腸道、耳道 感染。,10,發(fā)現(xiàn)－諾氟沙星,20世紀(jì)70年代末，借鑒氟甲喹(有抗G-菌活性) 6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了諾氟沙星具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣并由此總結(jié)了喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系,氟甲喹,諾氟沙星,11,發(fā)現(xiàn)－環(huán)丙沙星,對

6、諾氟沙星進行結(jié)構(gòu)改造，1位乙基被環(huán)丙基取代，獲得了活性更強，抗菌譜更廣的環(huán)丙沙星,諾氟沙星,12,進一步的結(jié)構(gòu)改造,1、保持對G-菌的高度活性 ：5位引入氨基或甲基，8位引入氟原子2、改善對G+菌的活性 ：除去5位氟和8位甲氧基，7位引入更復(fù)雜的雙環(huán)堿基3、增加對厭氧菌的活性 ：8位引入N原子，7位引入堿基更多的吡咯代替哌嗪4、減少喹諾酮類藥物通常的毒性喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3,4位分別為羧基和酮羰基，極易與金屬離子如鈣鎂鐵鋅等形成

7、絡(luò)合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，也會是體內(nèi)金屬離子流失，引起缺鈣、 貧血、缺鋅等副作用。光毒性 與P450相互反應(yīng)少數(shù)藥物還有中樞滲透性，與GABA受體結(jié)合增加毒性；還有胃腸道反應(yīng)及心臟毒性等。,13,5、改善藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)如：7位取代基體積增大時，可使其半衰期增加；8位氮取代時，可提高生物利用度,14,,左氟沙星為氧氟沙星的左旋體，其混旋體為氧氟沙星，也在臨床上使用。左氟沙星的抗菌作用大于

8、其右旋異構(gòu)體8～128倍，這歸因于它們對DNA螺旋酶的活性不同。左氟沙星較氧氟沙星相比的優(yōu)點為：(1) 活性是氧氟沙星的2倍。(2) 水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。(3)毒副作用小。為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者。該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。,,左氟沙星,左氟沙星,15,廣譜，對G+菌、G-菌及綠膿桿菌都有效，口服易吸收，血液和組織中的濃度高。,依諾沙星,司帕沙星,由于其5位引入NH2，擴大了抗菌譜，對

9、G+菌、G-菌及厭氧菌均有作用，口服吸收良好，生物利用度高，組織中分布較廣，其半衰期長達16h。,16,吡哌酸等抗菌譜擴大，對變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。,萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。,諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，對G-菌、G+菌作用強,對支原體、衣原體、軍團菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。,莫西沙星、加替沙星等，除對革蘭陰性菌有強大的抗菌作用，增強

10、了抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團菌以及分支桿菌的活性。,喹諾酮類藥物的發(fā)展和分類,17,作用機制：抑制細菌DNA的合成。本類藥物能穿透細菌的細胞壁，深入到細菌內(nèi)部，抑制DNA螺旋酶的活動，造成細菌遺傳物質(zhì)不可逆損傷，故有很強的殺菌作用。據(jù)研究，細菌要存活，其DNA必需保持高度卷緊狀態(tài)，才能容納在其細胞壁內(nèi)。當(dāng)其螺旋酶被藥物抑制后，其DNA不能卷緊被容納在細胞壁內(nèi)，于是無法復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，從而引起死亡。,（二） 喹諾酮類藥的用途及作用

11、機制,抗菌譜廣：G+、G-、肺炎支原體、肺炎衣原體、厭氧菌、分支桿菌（抗結(jié)核）等，由第一代作用于泌尿系、腸道，到第三代對全身各系統(tǒng)疾病的治療，對腦膜炎，骨髓炎疾病有作用。,,18,胃腸道副作用：惡心，嘔吐等,缺點：,抗菌作用：和β-內(nèi)酰胺類比，對G+弱（尤其腸球菌、鏈球菌等）；耐藥菌出現(xiàn)，縮短藥物生命周期。,軟骨毒性:對未成熟關(guān)節(jié)軟骨抑制作用,16歲以下禁用因與Mg發(fā)生螯合，兒童缺Mg，關(guān)節(jié)軟骨生長受阻。,皮膚及光敏毒性:引起紅斑，瘙癢

12、皮膚病，發(fā)生率＜1%，暴露在陽光下的皮膚可能出現(xiàn)紅斑、皰疹。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用:頭痛，眩暈等（發(fā)生率＜0.5%）,,19,本類藥物為吡酮酸類衍生物，具有4-吡啶酮-3-羧酸基本結(jié)構(gòu)。1-位為乙基或乙基的生物電子等排體。,電子等排體是指外層電子數(shù)目相等的原子、離子、分子，以及具有相似立體和電子構(gòu)型的基團，例如，-COO-、-CO-、-NH-、-CH2-等基團是電子等排體，-Cl、-Br、-CH3等也是電子等排體。 　　電子等排體具有

13、相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團或取代基，會產(chǎn)生大致相似、相關(guān)或相反的生物活性。,,（三） 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系,20,1位為脂肪烴基取代時，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基活性最好；為脂環(huán)烴基取代時，以環(huán)丙基為最佳，且活性大于乙基衍生物；也可以為苯基或其他芳基取代，以苯基取代時，抗菌活性與乙基相似。2位引入取代基活性減弱或消失3-位羧基和4-位氧是必須基團，被其他基團取代活性消失，被金屬離子絡(luò)合則產(chǎn)生副作用。二氫吡啶酮結(jié)構(gòu)為藥

14、效基本結(jié)構(gòu)，必須與芳環(huán)或芳雜環(huán)稠合5-位氫被氨基或甲基取代可使抗菌活性顯著增強。6-位取代基對活性影響明顯，引入F原子可增效。7-位引入哌嗪環(huán)可擴大抗菌譜，增效。8位引入氯、氟或甲氧基取代可降低最小 抑菌濃度，甲氧基取代增強了抗厭氧菌 活性，但氟原子增加了光毒性。另8位可與1位環(huán)合成嗎啉環(huán)。,21,代謝特點：7位取代基體積增大，半衰期縮短8位引入氮原子，生物利用度提高1位取代基體積增大，藥物分布容積增大

15、代謝途徑—3,4位直接與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外—哌嗪環(huán)的N-去甲基反應(yīng)、N鄰位C原子的羥化反應(yīng)、N氧化反應(yīng)及哌嗪環(huán)開環(huán),22,,諾氟沙星，別名：氟哌酸白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭、味味苦；在空氣中能吸收水分，遇光顏色逐漸變深本品抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均有作用。特別是對綠膿桿菌的作用大于氨基糖苷類的慶大霉素。主要用于敏感菌所致泌尿道、胃腸道等感染。,,諾氟沙星 （Norfloxacin）,,（四） 喹諾酮類代表藥

16、物,結(jié)構(gòu)特點：具有喹啉羧酸母核,1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,23,諾氟沙星在室溫下相對穩(wěn)定，但在光照可分解，得到7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物。在酸性下回流可進行脫羧，得到3－脫羧產(chǎn)物。,,7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物之一 7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物之二 3－脫羧產(chǎn)物,,諾氟沙星 （Norfloxacin）,24,,環(huán)丙沙星，別稱環(huán)丙氟哌酸環(huán)丙沙星為諾氟沙星分子中1位乙基被環(huán)丙基取代所得

17、的喹諾酮類抗菌藥,,環(huán)丙沙星,環(huán)丙沙星,1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,諾氟沙星,25,環(huán)丙沙星口服后，生物利用度較低，為38~60%，血藥濃度較低，靜脈滴注可彌補此缺點。半衰期為3.3~5.8小時，藥物吸收后再體內(nèi)分布廣泛。,理化性質(zhì)：酸堿兩性光或加熱：哌嗪環(huán)開環(huán)或3-位脫羧,臨床應(yīng)用：1）抗菌譜與諾氟沙星類似，臨床應(yīng)用廣泛2）對腸桿菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、軍團菌

18、、金葡菌等的活性優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素3）對耐β-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病原菌有效,26,合成,1）芳環(huán)的F-C反應(yīng) 2）次氯酸鈉氧化3）在乙醇鎂堿性作用下，與丙二酸二乙酯縮合 4）在對甲苯磺酸酸性條件下水解脫羧 5）與原甲酸三乙酯縮合 6）酯的氨取代反應(yīng) 7）在強堿氫化鈉作用下縮合 8）與哌嗪環(huán)縮合得環(huán)丙沙星,27,二、 磺胺類藥物及抗菌增效

19、劑,磺胺類藥物在藥物化學(xué)中的地位：1）開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，控制了死亡率極高的細菌傳染病2）開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑3）從其副作用中，尋找到了磺胺類磺胺類利尿藥和降血糖藥。,28,,磺胺類藥物，又稱為磺胺，是一類具有對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)（磺胺藥母核）的合成抗菌藥物。,簡介,第一類人工合成的防治全身性感染有效的化學(xué)藥物。20世紀(jì)30年代發(fā)展很快，臨床上應(yīng)用的藥物曾有20余種。40年代以后由于青霉素等抗生素的出現(xiàn)，磺胺類藥物

20、在化學(xué)治療藥物中的地位下降，但是磺胺類藥物有抗菌譜廣、療效確切、可口服，吸收快等優(yōu)點。與抗菌增效劑甲氧芐啶合用可使抗菌作用增強，仍為比較常用的抗菌藥。,29,（一）發(fā)現(xiàn),磺胺早在1908年合成，但當(dāng)時只是作為合成偶氮染料的中間體使用， 并未注意到其醫(yī)療價值。,1932年，Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結(jié)構(gòu)片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine (鹽酸鹽為百浪多息，Prontosil)可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染,

21、磺胺,百浪多息,30,敗血癥是指細菌進入血液循環(huán)，并在其中生長繁殖、產(chǎn)生毒素而引起的全身性嚴重感染。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、嚴重毒血癥狀、皮疹瘀點、肝脾腫大和白細胞數(shù)增高等。以抗生素治療為主，輔以其他治療方法。預(yù)防措施為避免皮膚粘膜受損，防止細菌感染。,發(fā)現(xiàn)－百浪多息,1933年又報道用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥的第一個病例，引起了世界范圍內(nèi)的極大興趣。,31,發(fā)現(xiàn)磺胺基本結(jié)構(gòu),為克服其水溶性小,毒性大缺點，又合成了可溶性百浪多息(Pro

22、ntosil Soluble)，取得較好治療效果。,只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗鏈球菌的作用，證明偶氮結(jié)構(gòu)不是活性必需基團百浪多息在體外均無活性，只有在動物體內(nèi)才顯活性。服用藥物的病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺,,32,由此推斷百浪多息在體內(nèi)代謝產(chǎn)生了磺胺，而產(chǎn)生了抗菌作用。接著證明了磺胺在體內(nèi)體外均有抑菌活性，從而確定了磺胺藥物的基本結(jié)構(gòu)—苯磺酰胺。,基本結(jié)構(gòu),至1946年，共合成了5500種磺胺類藥物，其中20多種用于臨床

23、，近年來研究的速度放慢了，但仍有少量優(yōu)良藥物被發(fā)現(xiàn)。,33,,磺胺類藥物的發(fā)展,第一個時期：是在1945年以前，這個時期的研究工作主要著重于對磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團對抗菌活性影響的研究。,并在此期間建立了磺胺類藥物的作用機制。1939年Domagk獲得諾貝爾獎,這一時期一共合成了5500多種磺胺類化合物， 有20多種在臨床上使用。如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等,磺胺嘧啶: 腦脊液中濃度高，對預(yù)防和治療流行性腦膜炎有重要作用磺胺嘧啶銀: 有抗菌

24、和收斂作用，用于燙傷、燒傷創(chuàng)面的感染，對銅綠假單胞菌有效；,34,第二個時期：開始在20世紀(jì)50年代以后，研究的目的是改善磺胺類藥物的溶解度，減輕對腎臟的損害和降低副作用。,,,在這一時期的藥物有,磺胺甲氧嗪（SMP），半衰期為37小時，每天只需服一次，又稱為“長效磺胺”；磺胺甲氧嘧啶（SMD），半衰期為36小時；磺胺地托辛，半衰期為40小時；磺胺多辛，半衰期為150小時，只需每周服用一次，稱為“周效磺胺”；磺胺甲噁唑（SMZ）

25、，半衰期為11小時，抗菌作用比較強，抗菌譜廣。,35,（二） 磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系,1. 對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用。,,3. 磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團取代基，可使抗菌活性有所加強。吸電子基團可以是?；?，也可以是芳香雜環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。,2. 芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，

26、如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基團，否則無效。,36,4. 苯環(huán)若被其它芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其它基團，抑菌活性降低或喪失。,構(gòu)效關(guān)系,5. 磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)(pKa)與抑菌作用的強度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.5~7.0時，抑菌作用最強。,,37,葉酸為微生物生長中必要物質(zhì)；構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料；PABA是體內(nèi)合成葉酸的原料磺胺藥和PABA的分子大小和電荷分布非常相似,磺胺類藥物的抑菌作用是由于其

27、能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，取代PABA與二氫葉酸合成酶結(jié)合，抑制二氫葉酸的合成，導(dǎo)致細菌生長受阻而產(chǎn)生抑菌作用。 碘胺類藥物的主要作用是抑制細菌繁殖，而沒有殺菌的能力。,作用機制,,38,代表藥物：磺胺嘧啶,化學(xué)名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺(SD),,本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，遇光色漸變暗，幾乎不溶于水、苯、氯仿和乙醚，微溶于乙醇、丙酮。具有酸堿兩性，易溶于稀酸稀堿中。,,39,

28、磺胺嘧啶性質(zhì),理化性質(zhì)：酸堿兩性含有芳伯氨基，具有重氮化偶合反應(yīng)。與硫酸銅反應(yīng)呈黃綠色，放置后變成紫灰色。抗菌作用較好，血中濃度較高，血清蛋白結(jié)合率低，易通過血腦屏障進入腦脊液，為治療和預(yù)防流腦的首選藥物。,,本品的芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。本品應(yīng)遮光、密封保存。,40,本品抗菌活性同磺胺甲惡唑。但近年來細菌對本品的耐藥性增高，尤其是鏈球菌屬、奈瑟菌屬以及腸桿菌科細菌。不良反應(yīng): 輕者可出現(xiàn)惡

29、心、嘔吐及眩暈等副作用，但不影響用藥，過敏性反應(yīng)以藥熱、皮疹為多見，偶見剝脫性皮炎、光敏性皮炎、重癥多形紅斑等嚴重反應(yīng)。長期大劑量服用可出現(xiàn)粒細胞減少、血小板減少、偶見再生障礙性貧血和肝損害。,磺胺嘧啶,41,,本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，幾乎不溶于水、氯仿和乙醚，略溶于乙醇，易溶于丙酮。,,磺胺甲噁唑,,(四)磺胺類藥物代表,具有酸堿兩性，在稀鹽酸、氫氧化鈉溶液中易溶。,結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基，經(jīng)重氮化偶合生成紅棕色沉淀。,4-氨

30、基-N-(5-甲基-3-異噁唑基)-苯磺酰胺，SMZ，新諾明，磺胺甲基異噁唑,,42,本品抗菌譜廣，抗菌作用強。半衰期約11小時，現(xiàn)多與抗菌增效劑甲氧芐啶合用，將磺胺甲噁唑和甲氧芐啶按5:1比例配伍，這種復(fù)方制劑被稱為復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強數(shù)倍至數(shù)十倍，應(yīng)用范圍也擴大。,臨床用于泌尿道和呼吸道感染外傷及軟組織感染，傷寒，布氏桿菌病等。,,磺胺甲噁唑,結(jié)構(gòu)中含有磺酰胺基，其鈉鹽與硫酸銅生成草綠色沉淀，與硝酸銀生成白色銀鹽沉淀。,43

31、,,（三）抗菌增效劑,抗菌增效劑的類型有很多，作用機制也各不相同。,抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時，所產(chǎn)生的治療作用大于二個藥物分別給藥的作用總和。,磺胺類藥物的抗菌增效劑主要是作用于葉酸合成途徑中的不同酶，在和磺胺藥物一起合用時，對細菌的代謝途徑產(chǎn)生雙重阻斷作用，從而使磺胺藥物的抗菌作用增強數(shù)倍或數(shù)十倍，同時對細菌的耐藥性也減少。,44,,在研究乙胺嘧啶的構(gòu)效關(guān)系時，合成了一系列乙胺嘧啶的類似物。其中一部分是將嘧啶環(huán)5位

32、上的4-氯苯基置換成芐基衍生物，這些衍生物對細菌的二氫葉酸還原酶均表現(xiàn)出或強、或弱的抑制作用。,,甲氧芐啶,,當(dāng)其5位為3，4，5-三甲氧基芐基取代時，得到甲氧芐啶（TMP），發(fā)現(xiàn)其對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛抑制作用。,45,,本品與磺胺類藥物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用。而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生。還可增強多種抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素）的抗菌作用。,,,甲氧芐啶 （Trim

33、ethoprim）,抗菌增效劑,抗菌增效劑代表：,5[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺，TMP，甲氧芐胺嘧啶,,46,,美替普林,美替普林抗菌作用比甲氧芐啶強3~4倍，與磺胺嘧啶合用有增效作用，兩者比例為1:1時增效最顯著。,甲氧芐啶是二氫葉酸還原酶抑制劑，可阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸，當(dāng)磺胺類藥物與甲氧芐啶合用時，使細菌體內(nèi)的四氫葉酸合成受到雙重阻斷，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，并使磺胺類藥物具有殺菌

34、作用?？咕鲂?47,,溴莫普林為溴取代甲氧基的甲氧芐啶的衍生物，對二氫葉酸還原酶的抑制作用比甲氧芐啶強3倍。對許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抑制作用更強。在臨床上用于治療上呼吸道感染，嚴重慢性支氣管炎等癥，效果與許多抗生素相似或更強，為甲氧芐啶的更新?lián)Q代品種。,溴莫普林,,48,,四氧普林的抗菌活性略低于甲氧芐啶，作用機制相類似。在歐洲廣泛被作為抗菌增效劑使用，與磺胺嘧啶合用可增效并延緩微生物產(chǎn)生的耐藥性。,,四氧普林,,49,三

35、、噁唑烷酮類抗菌藥,由于病原菌對現(xiàn)有的抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，因此尋找結(jié)構(gòu)新穎、性能獨特的新結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥物倍受關(guān)注。近年來合成抗菌藥物的研究熱點包括噁唑烷酮類等。,早在1987年杜邦公司就已合成了噁唑烷酮類化合物Dup721和Dup105，體外研究沒有發(fā)現(xiàn)細菌對它們產(chǎn)生抗藥性，但在Ⅰ期臨床試驗中因毒性問題而被終止。,50,美國普強公司在Dup721的基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改造，成功開發(fā)了兩種新的噁唑烷酮類高效抗菌藥物：利奈唑胺和羥哌噁酮，它們

36、既可以口服，也可以注射。其作用機制與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，是作用于細菌蛋白質(zhì)合成的最早期階段。它們對革蘭氏陽性(G+)菌及耐藥腸球菌等的感染均有顯著療效。,利奈唑胺,對革蘭氏陽性菌及耐藥腸球菌等的感染均有顯著療效，既可以口服，也可以注射。 其作用機制與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，是作用于細菌蛋白質(zhì)合成的最早期階段。,51,四、異喹啉類抗菌藥,氯化小檗堿是異喹啉類抗菌藥的典型代表，是黃連和三顆針等植物的抗菌成分，具有抗菌活性強、毒性低、副作用小、

37、應(yīng)用廣等特點。近年來還發(fā)現(xiàn)有阻斷β受體和抗心律失常等作用。,本品為黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味極苦，溶于熱水，微溶于水和乙醇，不溶于乙醚。,52,小檗堿以三種形式存在，即季銨鹽式、醇式和醛式。,其中以季銨鹽式最穩(wěn)定，可離子化，親水性強，所以能溶于水，難溶于有機溶劑。,由于生物利用度低，臨床上主要用于由痢疾桿菌、葡萄球菌和鏈球菌引起的菌痢及胃腸炎，亦可用于眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎的外用治療。,季銨鹽式,醇式,醛式,53,季銨鹽式,醇式,醛式,

38、醇式和醛式體具有一般生物堿的性質(zhì)，難溶于水，易溶于有機溶劑，不甚穩(wěn)定，在游離的小檗堿中含量極少。,本品可與多種生物堿沉淀試劑反應(yīng)，如與釩鉬酸試液作用呈紫色；與苦味酸水溶液作用，生成苦味酸小檗堿沉淀。,54,五、硝基呋喃類抗菌藥,該類藥物作用于微生物酶系統(tǒng)，抑制乙酰輔酶A，干擾微生物的糖代謝，從而起抑菌作用。主要用于治療腸道、泌尿系統(tǒng)細菌感染。,此類藥物起源于對糠醛和呋喃甲酸的抗菌作用研究，雖然糠醛、呋喃甲酸及呋喃基氯化汞具有很強的抗菌作

39、用，但因毒性太大，未能應(yīng)用。,1946年發(fā)現(xiàn)2-硝基呋喃衍生物具有殺菌作用，構(gòu)效關(guān)系表明，分子中的硝基是不可缺少的，該類藥物的母核是5-硝基呋喃甲醛。,55,5-硝基呋喃甲醛縮氨脲（呋喃西林）是最早使用，其MIC在5-10ug/ml，但體內(nèi)不穩(wěn)定，幾乎沒有活性，所以僅限于燒傷和皮膚移植中預(yù)防感染的外用。,呋喃唑酮，又名痢特靈，是黃色或淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，初無苦，味微苦。對腸道內(nèi)的病原菌有很強的抗菌活性，其中包括各種沙門菌，志賀菌，變

40、形桿菌，腸桿菌和霍亂菌等。,,56,呋喃妥因，又名呋喃坦啶，是鮮色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，遇光色漸變深，微溶于丙酮，極微溶于水和乙醇，不溶于氯仿。在5~10 μg/mL的濃度下對許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有抑制作用。臨床上用于治療大腸桿菌、變形桿菌等引起的泌尿道感染，如膀胱炎、腎盂腎炎和尿道炎等。,57,第二節(jié) 抗結(jié)核藥物,隨著鏈霉素等藥物問世后，結(jié)核病是可以治愈的。結(jié)核病只要進行積極預(yù)防，正確治療是可以控制的。但近年來，耐

41、藥性結(jié)核桿菌菌株的出現(xiàn)，給結(jié)核病的防治提出了新的挑戰(zhàn)。,據(jù)估計，全球約有1億人被結(jié)核桿菌感染，其中約1/10患病。結(jié)核病過去被稱為“癆癥”，屬傳染性難治之癥。,58,結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性細菌感染性疾病結(jié)核病的傳染途徑為呼吸道傳染，80%以上發(fā)于肺部，可通過血液和淋巴系統(tǒng)進入腦、心、骨等組織中抗結(jié)核藥物為能抑制結(jié)核分支桿菌的一類藥物抗結(jié)核藥需要長期用藥,1944年，發(fā)現(xiàn)鏈霉素體內(nèi)、體外均對結(jié)核桿菌有明顯抑制作用，因此它成

42、為第一個用于臨床的有效抗結(jié)核藥1946年，發(fā)現(xiàn)對氨基水楊酸鈉，對結(jié)核桿菌有抑制作用，但不殺滅1952年發(fā)現(xiàn)作用更強的異煙肼，對結(jié)核桿菌殺滅作用，以后又發(fā)現(xiàn)了吡嗪酰胺1962年發(fā)現(xiàn)鹽酸乙胺丁醇,59,依據(jù)抗結(jié)核藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)將其分類為合成抗結(jié)核藥和抗結(jié)核抗生素。,合成藥異煙肼、對氨基水楊酸、乙胺丁醇等抗生素類 鏈霉素、卡那霉素、利福霉素等,按臨床應(yīng)用分類：一線抗結(jié)核藥：療效高、毒性低。如異煙肼、鏈霉素等。二線抗結(jié)核

43、藥療效稍差，毒性大，主要用于對一線藥產(chǎn)生耐藥性時的替換治療。如PAS-Na。,60,（一）發(fā)現(xiàn),1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進結(jié)核桿菌的呼吸從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)了對氨基水楊酸鈉對結(jié)核桿菌有選擇性的抑制作用，但無殺滅作用,發(fā)現(xiàn)－氨硫脲,1952年后的研究重點是合成具有-NH-CH=S基團的化合物首先得到的是氨硫脲，有抗結(jié)核活性，但有肝臟毒性,一、合成抗結(jié)核藥物,61,發(fā)現(xiàn)－異煙肼,為降低其肝臟毒性，對氨硫脲結(jié)構(gòu)改造，

44、將其氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲,異煙醛縮氨硫脲,但卻發(fā)現(xiàn)異煙醛縮氨硫脲的中間體異煙肼具有強抑制和殺滅結(jié)核桿菌的活性,異煙肼,,氨硫脲,62,以異煙肼為先導(dǎo)化合物，進行了其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究，大量的煙醛、異煙醛及取代異煙肼的衍生物被合成，并且研究其抗結(jié)核活性，僅發(fā)現(xiàn)異煙腙具有其生物活性，但它在胃腸道中不穩(wěn)定，釋放出異煙肼。,,,,異煙腙,因此，推斷異煙腙的抗結(jié)核活性可能來自于異煙肼本身。,63,常見異煙肼與醛縮合生成

45、腙藥用衍生物有異煙腙、葡煙腙 、丙酮酸異煙腙鈣。這些藥物的抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能。,,,葡煙腙,丙酮酸異煙腙鈣,64,吡嗪酰胺為在研究煙酰胺時發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，盡管吡嗪酰胺單獨作為抗結(jié)核藥物已出現(xiàn)耐藥性，但在聯(lián)合用藥中發(fā)揮較好的作用，吡嗪酰胺已經(jīng)成為不可缺少抗結(jié)核藥物。,,吡嗪酰胺,煙酰胺,65,吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系：1)具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位

46、被釋放；2)具有一定的親脂性以確保穿透結(jié)核菌的細胞；3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特點。,,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺和N-2-(2’-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺兩個化合物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。,N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺,N-2-(2’-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺,66,二線抗結(jié)核藥物：乙硫酰胺乙硫酰胺為異煙酰胺的類似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即為丙硫異煙胺，兩者對結(jié)核桿菌都具有較好的活性。

47、乙硫酰胺的作用機理與異煙肼類似，被認為是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)催化酶-過氧化酶氧化成具有活性亞砜化物。,,乙硫酰胺,丙硫異煙胺,,67,,異煙肼,（二）代表藥物,,無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微甜后苦。易溶于水， 在醇中微溶。,穩(wěn)定性: 肼基具強還原性，易被氧化。遇光變質(zhì)。,酰肼水解 → 異煙酸 + 肼 (毒性加大)光、重金屬、溫度、pH 影響水解在堿性溶液中，有氧或金屬離子存在時，產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙肼酰胺及二異煙酰雙肼

48、,4-吡啶甲酰肼,結(jié)構(gòu)特點：具有吡啶環(huán)和肼基,68,鑒別反應(yīng):,在弱酸性條件下, 與弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等反應(yīng)，生成異煙酸，放出氮氣,可與銅、鐵、鋅等金屬離子絡(luò)合變色，因此，配制注射劑時應(yīng)避免與金屬器皿接觸。,69,作用機制,異煙肼可干擾細菌細胞壁的合成，使結(jié)核桿菌失去耐酸性。,臨床用途,本品適用于各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，本品對結(jié)核桿菌有強大抑制和殺滅作用，對細胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均有效?？菇Y(jié)核首選藥之一臨床上使用的劑型的片劑和針劑兩

49、種,70,對氨基水楊酸鈉,4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉,作用特點,對氨基水楊酸鈉能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，細菌蛋白質(zhì)的合成受阻，抑制結(jié)核桿菌的生長。與異煙肼合用，可降低異煙肼乙?；x速度。主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥不能耐受時使用,71,,鹽酸乙胺丁醇,含兩個手性碳原子，分子內(nèi)對稱，故只有3個光學(xué)異構(gòu)體，即左旋體、右旋體、內(nèi)消旋體臨床上用其右旋體（活性為左旋體的200~500倍）。作用強度和鏈霉素相似，

50、小于異煙肼。 主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的結(jié)核病?？蓡斡?，但多與異煙肼、鏈霉素合用 。,72,抗結(jié)核抗生素主要有: 氨基糖苷類：鏈霉素和卡那霉素； 大環(huán)內(nèi)酰胺類：利福平、利福噴丁等； 其他類抗生素：環(huán)絲氨酸、紫霉素、卷曲(須)霉素,二、抗結(jié)核抗生素,73,1. 氨基糖苷類抗生素,具有抗結(jié)核作用的氨基糖苷類抗生素主要有鏈霉素和卡那霉素，鏈霉素在1944年發(fā)現(xiàn)第一個氨基糖苷類抗生素，于1948年

51、被闡明其結(jié)構(gòu)，鏈霉素由Streptomyces griseus的發(fā)酵液中分離得到。,,鏈霉素,,74,2. 大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素,大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素的代表藥物為利福霉素，為由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)為27個碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)內(nèi)含一個萘核構(gòu)成平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)。天然的有利福霉素A、B、C、D、E等物質(zhì)。它們均為堿性，性質(zhì)不穩(wěn)定，僅利福霉素 B分離得到純品。,,75,利福霉素B抗菌活性弱，對其進行結(jié)構(gòu)修飾1）經(jīng)氧化

52、、水解、還原得利福霉素SV，對革蘭氏陰性菌和結(jié)核桿菌活性增強，但口服吸收差2）羧基成酯、酰胺、酰肼。其中利福米特效果和利福霉素SV相似，口服吸收差，需注射給藥3）以SV與1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙，得到利福平，抗結(jié)核桿菌活性增強，但耐藥性出現(xiàn)較快4）以利福平為基礎(chǔ)，合成其他類似物，其中包括利福定和利福噴汀。利福定抗菌譜與利福平相似，對結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌效果好，用量少于利福平，口服吸收更好，毒性低；利福噴汀抗菌譜與利福平相似但抗結(jié)

53、核作用更強。,76,含27個碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺,77,利福平,理化性質(zhì)為紅色或者紅色結(jié)晶性粉末，不同溶劑可析出兩種晶型。遇光變質(zhì)在堿性條件下易氧化成醌型化合物側(cè)鏈醛羧氨基哌嗪在酸性條件下水解，故本品酸度應(yīng)控制在pH4~6.5,,3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]利福霉素,結(jié)構(gòu)特點：具有大環(huán)內(nèi)酰胺和1,4-萘二酚母核，8位為N甲基哌嗪亞氨基甲基,78,抗結(jié)核活性比利福霉素 SV高32倍，但細菌對其耐藥性出現(xiàn)較快。 在

54、腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾吸收，應(yīng)空腹服用。 由于代謝物具有色素基團，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈桔紅色。,臨床應(yīng)用抑制分支桿菌依賴DNA的RNA聚合酶，對結(jié)核桿菌產(chǎn)生抑制作用；臨床用于治療各種結(jié)核病，常與異煙肼和對氨基水楊酸鈉合用，以克服其耐藥性等缺點。,79,3. 其它抗結(jié)核抗生素,其它抗結(jié)核的抗生素： 環(huán)絲氨酸：從鏈霉菌中分離出的二線抗結(jié)核藥物，天然的環(huán)絲氨酸為D-(+)-異構(gòu)體。 卷曲霉素：由