化學生物學

1、核酸動態(tài)學,張志超大連理工大學精細化工國家重點實驗室,Friedrich Miescher,核酸發(fā)現的創(chuàng)始人,FIG. 1. X-ray diffraction patterns of the Na salt of poly[d(I-C)]fibers. (a) D-form pattern of poly[d(I-C)] fiber at 75% r.h. recordedon a flat-plate camera. Spec

2、imen-to-film distance, 5 cm. (b) Precession photograph of the poly[d(I-C)] fiber at 75% r.h. Specimen-to-film distance, 6cm. (c) B-form pattern of wet fiber poly[d(I-C)] (r.h., 95%). The photograph was recorded on a flat

3、-plate camera as in a.,A, B, Z型DNA的對比,Z DNA,Biophysical Journal Volume 90 May 2006 3203–3207,Probe for Z-DNA,,小溝結合DNA 靶向化合物,N3 of A and O2 of T at the floor of the minor groove in ATSequences form H-bond with minor groo

4、ve binder.,What do the small molecules whisper to you?N3 of A and O2 of T at the floor of the minor groove in ATsequences.,There are no general codes for sequence-specific recognition. We cannot predict the atomic

5、interactions between the protein side chains and the functional groups of the nucleotides given their sequences.However, there are several general families of DNA-binding motifs：α Helix　is the most common structural el

6、ement used for base recognition.β-sheets　can be used as well.,鋅指蛋白,鋅指蛋白通常由一系列鋅指組成。 具有重復結構的氨基酸模式，相隔特定距離的胱氨酸結合鋅指，能與某些RNA/DNA 結合。 鋅指蛋白（zinc finger protein)是哺乳動物細胞內含量最豐富的蛋白質模體(motif)，是各種特異性DNA結合蛋白質中最大的一個類別。具統(tǒng)計大約有2%的人類基因(70

7、0至900個)編碼鋅指蛋白。這些鋅指蛋白與真核基因的表達調控密切相關。鋅指蛋白最早由諾貝爾獎獲得者Klug和同事在爪蟾轉錄因子IIIA (TFIIIA)蛋白質中首先發(fā)現的。,鋅指蛋白,鋅指蛋白通過α螺旋識別DNA大溝,鋅指蛋白通過α螺旋識別DNA大溝,基因編輯療法,基因組重排被認為是推動治療方法的最后一步。正在進化的領域如基因編輯為未來腫瘤、鐮狀細胞性貧血和已確定的免疫缺陷疾病的治療帶來希望?！　∵@一領域中的核心化合物是含鋅指結構蛋

8、白質(ZFPs)，這是一種自然而然出現的轉錄因子。也就是說，他們可以調節(jié)DNA的活動?？梢詫\指結構蛋白質進行設計來發(fā)揮不同的作用?！　　敖o含鋅指結構蛋白質附加不同的功能領域就可以產生具有不同功能的蛋白質?！奔永Ｄ醽喌腟angamoBioSciences公司發(fā)言人、公共衛(wèi)生博士ElizabethWolffe說：“我們可以通過給含鋅指結構蛋白質添加轉錄激活因子或抑制因子來調節(jié)基因向上或向下表達；我們還可以向含鋅指結構蛋白質添加核酸

9、酶，從而在基因組的特定位置切斷基因。然后，我們利用細胞本身的DNA修復機制來推動DNA分布、修正或DNA加成?！薄　　盎蚓庉嫰煼ǖ膬?yōu)勢在于我們完全基于細胞本身的作用機制，沒有任何強化因子，”EnzoBiochem公司的創(chuàng)始人兼主席ElazarRabbani說：“一旦基因被成功編輯，它將在細胞的一生中發(fā)揮作用?！盓lazarRabbani擁有數項基因編輯方面的專利。,基因編輯最早被用來在體外進行細胞試驗?！拔覀冏畛鯇⒑\指結構蛋白質

10、技術用來治療血液和免疫系統(tǒng)疾病，”Wolffe說：“例如，艾滋病病毒能破壞T細胞的CCR5受體，治療過程中，從病人體內提取細胞，在體外運用ZFNs技術對細胞進行擴展、使其恢復正常，然后再輸回到病人體內?！薄　angamo將在今年開展Ⅰ期臨床試驗。從其他公司早期研究結果來看，Wolffe認為，這種治療方法能使T細胞對艾滋病病毒產生1年至18個月的抵抗力——一個細胞的生命周期?！拔覀円呀洶l(fā)現T細胞在艾滋病病毒出現時有一種選擇性的生存優(yōu)

11、勢，”她說：“更重要的一點是，在細胞內短暫出現的含鋅指結構蛋白質卻會帶來長久的效果。我們發(fā)現鋅指結構蛋白質還可以運用到干細胞，這樣就可以產生更長久的效果，因為其后代所有的干細胞都可以被改良?！薄　【o接著是艾滋病藥作為腦腫瘤，惡性膠質瘤的治療藥物。這種治療方法的策略是破壞T細胞中的糖皮質激素受體，這樣就能殺死惡性膠質瘤腫細胞。不是來自病人自身的，這些被設計過的細胞，在使用糖皮質激素抑制排斥反應的同時，將會被注入患者腦內?！　〉腔?/p>

12、因編輯的費用也不便宜。Rabbani很支持這項技術?！拔艺J為，這項技術不算太昂貴，”她說：“尤其是后代的細胞可以永遠、持續(xù)不斷。我相信對人類來說，完整的基因處理，實際上是對諸如腫瘤等具有遺傳疾病最有希望的治療方法之一?！?鋅指蛋白的國內研究現狀,小麥TaLSD1鋅指蛋白基因的電子克隆及序列分析 TFⅢA型鋅指蛋白及在提高植物耐逆性中的作用 鋅指蛋白2在胰腺癌中的表達 鋅指蛋白A20對人單核細胞LPS應答的影響 鋅指蛋白A20 R

13、NAi腺病毒的制備及其對人腦膠質瘤細胞系U87細胞功能的影響 水稻C2H2型鋅指蛋白基因RZF71的克隆與表達分析 馬鈴薯Alfin1-like鋅指蛋白基因克隆與序列分析 特異識別HIV-1序列的鋅指蛋白的表達純化及其在Biacore CM-5芯片上的固定 陸地棉鋅指蛋白(GZFP)的原核表達 小鼠鋅指蛋白基因Znf230條件基因打靶載體的構建,三鏈DNA,A triple-stranded DNA is a structur

14、e of DNA in which three oligonucleotides wind around each other and form a triple helix. In this structure, one strand binds to a B-form DNA double helix through Hoogesteen or reverse Hoogesteen hydrogen bonds.,三鏈DNA的特

15、點,可以存活于人體；可以參與細胞關于DNA的一切生物學過程（例如DNA-蛋白質結合）；專一性識別,四鏈DNA,肽核酸（peptide nucleic acids),肽核酸（PNA）是一種以中性酰氨鍵為骨架并兼有多肽和核酸性質的獨特化合物 .,PNA的特點,1. 中性肽鏈。與核酸的雜交能力強于核酸間的雜交能力；2. 熱穩(wěn)定性高于核酸間的雜交體；3. 抗酶解能力增強，由于其非肽和非核酸的結構特點，蛋白酶和核酸酶均不能降解PNA。目前

16、，PNA被廣泛用于化學、生物學、反義藥物、分子識別、遺傳診斷等領域。,PNA的應用,Applications: target duplex DNA by strand invasion or triplex formation for sequence-specific detection, purification, or genetic manipulation。目前，PNA被廣泛用于化學、生物學、反義藥物、分子識別、遺傳診斷等領域