nas經(jīng)治患者治愈之路探討

1、NAs經(jīng)治患者治療的探索之路,1,醫(yī)院 教授,PEG-IFN給NAs經(jīng)治患者帶來治愈希望NAs經(jīng)治患者聯(lián)合或序貫PEG-IFN實現(xiàn)臨床治愈可能BGT/RGT助力PEG-IFN實現(xiàn)NAs經(jīng)治患者治愈之路探討,2,2015新版指南對乙肝治療提出了臨床治愈的目標(biāo),《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版） APASL HBV Guideline (2015),APASL HBV Guideline (2015)：對于CHB患

2、者，即便是NAs應(yīng)答的患者，添加PEG-IFN治療后，將極大促進(jìn)HBsAg水平的下降,《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）：2015年最新中國乙肝指南提出了的臨床治愈目標(biāo)，提出了停藥后持久的HBsAg消失是臨床治愈的關(guān)鍵滿意終點：HBeAg陽性患者停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。,3,NA治療難以獲得免疫控制停藥后易復(fù)發(fā),4,NA治療,HBV DNA,免疫負(fù)調(diào)控,免疫功能短暫恢復(fù)PD-1

3、,Lag3,Tim3,CTLA4.IL-10,TGFβ,CD8,核苷（酸）類似物作用靶點單一，通過對HBV DNA的抑制實現(xiàn)對免疫負(fù)調(diào)節(jié)的改善，使免疫功能短暫恢復(fù),停藥,治療期間,HBsAg,,免疫功能短暫恢復(fù)NA治療無法實現(xiàn)對宿主免疫的持續(xù)改善,Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mec

4、hanisms and clinical Significance.Emerging Microbes and Infections (2014) 3, e64;,NA治療即使獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并鞏固治療后仍有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險,Chaung KT,et al.J Clin Gastroenterol.2012.,39例亞裔慢性乙型肝炎患者，在核NUC*治療（5-63個月）出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并接受鞏固治療(1-55個月)后停藥,

5、*拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋治療11-59個月，HBV DNA 0.27lgIU/ml復(fù)發(fā)：連續(xù)2次實驗室檢測HBV DNA>100IU/ml,P=0.34,鞏固治療時間,n=39 n=10 n=10 n=19,5,復(fù)發(fā)率(%),NAs治療無法真正實現(xiàn)HBsAg清除難以獲得臨床治愈機(jī)會,

6、根據(jù)模型計算，HBsAg需要52年才能徹底清除30例接受不同NA治療的CHB患者，中位隨訪時間102個月（8.5年）根據(jù)HBV DNA和HBsAg水平的動力學(xué)建立數(shù)學(xué)模型，以推算抗病毒治療期間 HBV DNA不可測患者清除HBsAg清除的時間當(dāng)HBV DNA不可測時，HBsAg均值為3.29 ± 0.49 Log10 IU/ml。按照NAs導(dǎo)致HBsAg平均下降速率0.007±0.007logIU/月得出結(jié)果

7、，清除HBsAg的中位時間為52.2年,Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576–882;Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001–10;Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442–55; Chevaliez S, et al. J Hepatol. 2013;58(4):676-683.

8、,6,NA長期服用發(fā)生耐藥可導(dǎo)致遠(yuǎn)期肝癌風(fēng)險顯著上升,此項研究對比了472例ETV治療患者、1,143例未治療HBV患者(對照組)，492例LAM治療（為開展挽救治療）患者的HCC發(fā)生率。,累積HCC發(fā)生率(%),治療時間（年）,對照組,Hosaka T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107.,7,不同機(jī)制 不同目標(biāo)—IFN VS NAs,Persistence of hepatit

9、is B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical Significance.Emerging Microbes and Infections (2014) 3, e64;,8,PEG-IFN可獲得免疫控制停藥后應(yīng)答持久,停藥,DNA,免疫正調(diào)控,治療期間,PEG-IFN治療,免疫負(fù)調(diào)控,HBsAg,T

10、h1型細(xì)胞因子（IL-12、IFNγ等）真正的免疫功能恢復(fù)（Th2產(chǎn)生的IL-10等）,干擾素作用于復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，對免疫正調(diào)控和負(fù)調(diào)控均具有調(diào)節(jié)作用，可實現(xiàn)持久免疫控制,Chen J, et al.World J Gastroenterol. 2010.,9,PEG-IFN給NAs經(jīng)治患者帶來治愈希望NAs經(jīng)治患者聯(lián)合或序貫PEG-IFN實現(xiàn)臨床治愈可能BGT/RGT助力PEG-IFN實現(xiàn)NAs經(jīng)治患者治愈之路探討,10,

11、,PEGON研究——研究設(shè)計,研究方法：研究者主導(dǎo)的多中心、隨機(jī)對照臨床研究，在歐洲和中國同時進(jìn)行。在第48周時評估應(yīng)答情況（HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBV DNA < 200IU/ml）。,NAs：ETV或TDF,HBeAg陽性的代償期肝病患者入組此研究，NAs至少治療12個月， HBV DNA<2000IU/ml，ALT <5X ULN（82例入組，76例滿足意向性治療分析）,隨機(jī)分組,無應(yīng)答者繼續(xù)治療,無應(yīng)答者繼

12、續(xù)治療,*應(yīng)答定義為48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBV DNA<200IU/ml,Heng Chi,et al.AASLD 2015.Poster2002.,11,72周數(shù)據(jù)顯示NA加用PEG-IFN聯(lián)合治療可提高患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率72周隨訪數(shù)據(jù)顯示：NA加用PEG-IFN聯(lián)合治療與NA單藥治療相比可顯著降低HBsAg水平,Heng Chi,et al.AASLD 2015.Poster,PEGON研究顯示：聯(lián)合治療組

13、的血清學(xué)免疫應(yīng)答率高于單藥組,12,上海華山醫(yī)院研究,研究目的：回顧性研究，評估NA聯(lián)合PEG-IFN方案對既往長期ETV治療HBeAg陽性CHB患者的療效及其治療應(yīng)答的預(yù)測因子。研究終點：首要終點為治療結(jié)束時（第48周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；次要終點為HBsAg清除,Li GJ, et alAntimicrob Agents Chemother. 2015 Jul;59(7):4121-8,PEG-IFN+NA (n=81)*,停用

14、PEG-IFN繼續(xù)NA治療,NA (n=116),0w,48w,72w,CHB患者，NA治療至少2年未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或清除(N=197),*在療程中和治療結(jié)束后均檢測HBsAg,13,聯(lián)合PEG-IFN治療可大幅提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率,患者比例（%）,P<0.0001,P=0.4949,Li GJ, et alAntimicrob Agents Chemother. 2015 Jul;59(7)

15、:4121-8,14,長期NAs治療患者聯(lián)合PEG-IFN顯著降低HBsAg和HBeAg水平,15,Li GJ, et alAntimicrob Agents Chemother. 2015 Jul;59(7):4121-8,*** p<0.001,15,長期NAs治療后序貫PEG-IFN可顯著降低HBsAg水平,同一患者序貫PEG治療及之前NAs治療HBsAg降低圖,HBsAg降低比例,序貫PEG治療后HBsAg下降速度快于

16、之前NAs治療長期NAs治療序貫PEG治療可清除HBsAg,Masayuid k,et al.AASLD 2015.Poster2029.,HBsAg降低>1.0Log,HBsAg降低>2.0Log,HBsAg消失,16,OSST研究：NAs經(jīng)治患者序貫PEG-IFN后實現(xiàn)HBsAg清除,17,Ning Q, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in pat

17、ients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial). J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.,P=0.6387,P=0.0028,New Switch 研究：Peg-IFN 序貫治療48周應(yīng)答率高,,Ren H, et al. 2014 AASLD Abstract LB-10.,

18、18,18,PEG-IFN給NAs經(jīng)治患者帶來治愈希望NAs經(jīng)治患者聯(lián)合或序貫PEG-IFN實現(xiàn)臨床治愈可能BGT/RGT助力PEG-IFN實現(xiàn)NAs經(jīng)治患者治愈之路探討,基線HBeAg和HBsAg對應(yīng)答具有顯著影響,Li GJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015 May 4. pii: AAC.00249-15.,20,20,基線HBsAg<1500的NA經(jīng)治患者能獲得更好的

19、HBeAg應(yīng)答,21,Ning Q, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial). J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.,48周HBeAg清除,48周HBeAg血

20、清轉(zhuǎn)化,P=0.0133,P=0.0191,48周HBeAg清除,48周HBeAg血清轉(zhuǎn)化,P=n.s,P=n.s,HBeAg陰性,HBeAg陽性,基線及24周qHBsAg可以預(yù)測HBsAg清除率,2015 EASL O116.,聯(lián)合應(yīng)用基線時和治療中qHBsAg水平的預(yù)測價值分析表明，基線時qHBsAg<1500 IU/mL且第24周時qHBsAg<200 IU/mL的患者應(yīng)答率最高（PPV：51.35%），而基線時qHB

21、sAg≥1500 IU/mL且第24周時qHBsAg≥200 IU/mL的患者應(yīng)答率最低（NPV：100%）。,基線qHBsAg,<1500 IU/mL,≥1500 IU/mL,P<0.0001,第24周qHBsAg,P<0.0001,<200 IU/mL,≥200 IU/mL,HBsAg清除率 (%),22,12周低水平HBsAg預(yù)示獲得更高的免疫血清學(xué)應(yīng)答,Ning Q, et al. J Hepatol.

22、 2014 Oct;61(4):777-84.,治療應(yīng)答因子,12周HBsAg水平<200 IU/ml預(yù)示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；12周HBsAg水平≥1500 IU/ml預(yù)示了較低的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，可能應(yīng)停止PEG-IFN治療。,,,,23,基線及12周的HBsAg水平能有效預(yù)測HBsAg清除率,聯(lián)合組中各項指標(biāo)對HBsAg清除的預(yù)測價值,Li GJ, et alAntimi

23、crob Agents Chemother. 2015 Jul;59(7):4121-8,24,總結(jié),PEG-IFN是NAs經(jīng)治患者臨床治愈唯一選擇NAs經(jīng)治患者聯(lián)合或序貫PEG-IFN顯著降低HBsAg和HBeAg水平，實現(xiàn)臨床治愈可能BGT/RGT助力PEG-IFN實現(xiàn)NAs經(jīng)治患者治愈之路基線及治療中HBsAg水平能有效預(yù)測HBsAg清除率基線HBsAg<1500 IU/ml顯示能獲得更好的HBsAg清除率12/2