鎂合金血管支架TiO2薄膜的制備及其降解性能與生物相容性.pdf

1、鎂合金具有良好的力學性能、生物相容性和可降解性，近年來在心血管支架領域的研究成為熱點?？山到怄V合金血管支架能夠改善永久性金屬支架的長期療效，降低支架引發(fā)的炎癥和血栓發(fā)生率，促進正常的血管重塑。然而，鎂合金血管支架的關鍵問題是降解過快，且生物相容性還有待提高。如何減緩與控制鎂合金血管支架的降解速率，使其降解過程與血管的正常修復相適配，如何提高和改善鎂合金血管支架的血液相容性和細胞相容性，是目前鎂合金血管支架所面臨的主要挑戰(zhàn)。
　　通

2、過制備具有良好生物相容性的氧化鈦薄膜，對鎂合金進行表面改性有望解決鎂合金血管支架所面臨的難題。然而，鎂合金的耐蝕性和耐熱性較差，因此，選擇合適的氧化鈦薄膜制備方法，既對鎂合金基體不造成損害，又能提高薄膜與基體的結合強度是至關重要的。
　　本文采用磁控濺射和溶劑熱兩種手段，在鎂合金試樣及血管支架表面分別制備出具有典型納米顆粒形貌和納米片狀形貌的氧化鈦薄膜。利用SEM、EDS、AFM、XRD、TEM、XPS、FT-IR等手段分析了氧化

3、鈦薄膜在鎂合金基體上的形成過程、微觀結構與組成，并深入研究了銳鈦礦TiO2納米片狀薄膜在鎂合金表面的原位生長機理;系統(tǒng)研究了TiO2薄膜對鎂合金在Kokubo's模擬體液中降解過程的影響;通過制備TiO2/氟化物復合涂層進一步提高了鎂合金的耐腐蝕性，改善了基體和TiO2薄膜的降解行為;將治療再狹窄的藥物雷帕霉素填充到片狀的TiO2薄膜內部，實現(xiàn)了TiO2無機薄膜載藥，初步研究了藥物的釋放行為。最后，評價了本文所制備的TiO2薄膜的血液相

4、容性和細胞毒性，為開發(fā)新型鎂合金血管支架提供了必要的科學依據(jù)。本文主要研究內容和結論如下:
　　1.室溫下利用磁控濺射法在Mg-Zn-Y-Nd合金表面成功制備了厚度為200nm的無定形態(tài)TiO2薄膜。薄膜由直徑約100nm的TiO2顆粒聚集而成，較大的顆粒又由尺寸為幾納米至幾十納米的微顆粒構成。用該方法在鎂合金表面制備的氧化鈦薄膜不僅厚度均一，且平整致密，表面粗糙度僅為51nm。薄膜經(jīng)刻劃作用后，在劃痕區(qū)與薄膜區(qū)邊界未出現(xiàn)破碎、翹

5、曲或脫落;壓痕試驗表明薄膜可以經(jīng)受外載荷作用而保持原貌，不出現(xiàn)裂紋，表現(xiàn)出良好的結合力，可經(jīng)受血管支架的擴張與血液的沖刷作用。裸基體和覆蓋TiO2薄膜的基體10天內的平均降解速率分別為4.13mm/y和1.77mm/y（CRH）。TiO2薄膜在減緩鎂合金基體降解速率的同時也提高了基體降解的均勻性，使降解后的形貌趨于平整。
　　2.研究了基體和薄膜的降解機制。在模擬體液中浸泡24h后薄膜基本維持原貌，鎂合金基體未發(fā)生降解;浸泡72h

6、時模擬體液可穿透薄膜到達基體，使基體降解并產生氫氣，導致薄膜出現(xiàn)微小的突起，個別微米級的碎片從基體脫落，薄膜表面有含Ca、P的鹽類沉積。浸泡14天時，原本連為一體的薄膜分裂成離散狀，仍牢固貼附在基體的表面，減輕了Cl-離子的繼續(xù)侵蝕作用。隨著鎂合金基體降解的長期進行，薄膜最終在不斷的分裂、破碎過程中實現(xiàn)完全降解。薄膜降解與基體降解相互影響，薄膜延緩了基體的降解，而基體的降解則是造成薄膜開裂和降解的直接原因。
　　3.在血管支架鎂合

7、金表面制備了以氟轉化層為基礎的TiO2/氟化物復合涂層，進一步提高了鎂合金的耐腐蝕性，復合涂層保護下的鎂合金在10天內的平均降解速率僅為0.21mm/y(CRH)。復合涂層的降解是以近似均勻分布的點蝕開始，隨后點蝕區(qū)域逐漸擴展，相互連接，實現(xiàn)完全降解。在基體和復合涂層降解的過程中，TiO2薄膜只在點蝕區(qū)內發(fā)生破裂和脫落，在點蝕以外區(qū)域則保持與基體的牢固結合，大大減小了基體的降解速率。
　　4.開發(fā)了一種針對鎂合金血管支架的溶劑熱反

8、應體系，該反應體系未對鎂合金血管支架基體造成任何腐蝕和破壞，并在較低的溫度下制備出了具有特殊納米片狀結構的銳鈦礦型TiO2薄膜。該制備方法以無水乙醇為溶劑，添加適量的氫氟酸(HF)以調節(jié)TiO2前驅物的水解速率，并添加適量的F-離子對TiO2晶體形貌進行調控，在100-200℃下，鈦酸四丁酯水解生成(001)面暴露的銳鈦礦TiO2片狀晶體，并在鎂合金表面原位生長，最終形成特殊納米片狀結構形貌的的銳鈦礦TiO2薄膜。反應溫度、pH值和F-

9、離子濃度是影響薄膜納米結構特征的三大要素。反應溫度為反應的進行提供能量，并決定Ti02晶體的大小;pH值決定前驅物的水解速率，pH值過低使水解速率減慢，薄膜稀疏不致密，pH值過高則使水解過快，TiO2難以與基體實現(xiàn)牢固結合;F-離子的參與反應對片狀TiO2的形貌調控起主導作用，過高的F-離子濃度使薄膜稀疏化，并出現(xiàn)形狀各異的TiO2晶體。F-離子對銳鈦礦(001)晶面的吸附作用是導致片狀晶體結構產生的根本原因，吸附F-離子后銳鈦礦(00

10、1)晶面的表面能低于(101)晶面，導致銳鈦礦晶體生長過程中(101)面的逐漸消失。
　　5.溶劑熱法制備的納米結構氧化鈦薄膜形貌均勻、致密，薄膜厚度小于1μm，組成薄膜的納米片狀氧化鈦晶體厚度約為50nm，并牢固地與基體實現(xiàn)原位結合。將鎂合金支架撐開后該氧化鈦薄膜未出現(xiàn)開裂或脫落。氧化鈦與鎂基體在晶格層面的原位結合生長、薄膜微小的厚度、以及鎂合金血管支架合理的結構設計，保障了薄膜在實際應用中的良好適應性，能夠經(jīng)受住外力、形變及血

11、液沖刷的考驗而不產生裂紋和脫落。該氧化鈦薄膜使鎂合金基體的耐腐蝕性提高，在模擬體液中的降解速率從1.02mm/y下降至0.31mm/y(CRi)。浸泡過程中模擬體液經(jīng)由薄膜內的微通道到達鎂合金基體并使基體降解，薄膜在基體降解的促進作用下逐漸破碎成細小碎片或顆粒，從基體剝落。
　　6.將治療再狹窄的藥物雷帕霉素填充到片狀的TiO2薄膜內部，實現(xiàn)了TiO2無機薄膜載藥，薄膜與藥物間未發(fā)生化學反應。藥物的釋放研究表明，載藥量分別為100

12、μg/cm2和200μg/cm2的TiO2載藥薄膜在7天時的累積釋放藥物量分別為65μg和120μg，釋放速率為9.3μg/天和17.1μg/天，具有顯著的濃度依賴性，載藥量越大，釋放越快，符合擴散釋放動力學，即藥物濃度梯度越大釋放速率越快。7-14天內釋放量為35μg和52μg，釋放速率分別為5μg/天和7.4μg/天，隨著藥物持續(xù)釋放，藥物濃度梯度減小，使擴散釋放過程減慢。兩種載藥量的藥物釋放都達到了兩周，其中載藥量較大的薄膜(20

13、0μg/cm2)中雷帕霉素完全釋放的周期約為20天，可基本滿足臨床需要。
　　7.TiO2薄膜使血管支架鎂合金的溶血率由47％降低至5％以下，凝血時間由15min延長至30min以上。藥物薄膜表面具有最少的血小板吸附量，納米顆粒TiO2薄膜和納米片狀TiO2薄膜次之，鎂合金基體表面血小板吸附量最多，團聚現(xiàn)象嚴重。內皮細胞的MTT結果顯示，片狀TiO2薄膜的細胞增殖效果最好、細胞毒性最小，納米顆粒TiO2薄膜次之，兩者都明顯改善了鎂

14、合金基體的內皮細胞相容性。內皮細胞在氧化鈦薄膜表面的粘附和覆蓋效果良好，加快了鎂合金血管支架的內皮化進程。載藥薄膜雖然對內皮細胞具有顯著的抑制作用，但藥物釋放之后留下的片狀TiO2薄膜將有利于藥物釋放后期的內皮化修復。
　　因此，磁控濺射法和溶劑熱法制備的納米結構TiO2薄膜將有望應用于可降解鎂合金無機涂層支架，而納米片狀TiO2薄膜還有望應用于可降解鎂合金載藥支架。兩種氧化鈦薄膜既可減慢鎂合金的降解速率，又可提高其生物相容性，具