抗粘劑滑石粉對Eudragit_NE30D功能性控釋膜的影響研究.pdf

1、緩控釋制劑能夠提高患者依從性和臨床治療效果，其研究和臨床應(yīng)用日益廣泛，可通過聚合物包衣制備，但聚合物包衣過程中常出現(xiàn)粘結(jié)問題，可加入不溶性微粒作為抗粘劑避免粘結(jié)問題?；凼前绿幏街凶畛Ｓ每拐硠┲?，文獻報道包衣處方中不溶性微粒可影響包衣制劑的工藝參數(shù)、產(chǎn)品外觀、膜的機械性、黏性和/或滲透性及藥物釋放特征。本文全面考察了微丸包衣系統(tǒng)中不溶性微?；蹖δ苄钥蒯屇udragit?NE30D膜的影響，以期為包衣系統(tǒng)中抗粘劑的使用提供一

2、定的指導意義；并以酒石酸美托洛爾（MT）為模型藥物，依據(jù)伴有滲透泵作用的膜控擴散原理制備了MT緩釋微丸，對其質(zhì)量進行了較全面考察。
　　一、滑石粉對Eudragit?NE30D游離膜和包衣膜性質(zhì)的影響
　　游離膜SEM試驗和單微丸溶脹試驗結(jié)果表明，包衣處方中滑石粉濃度≥50％ w/w（按干聚合物計）時，超過Eudragit?NE30D聚合物CVC值，Eudragit?NE30D形成不連續(xù)的控釋膜。測定游離膜水蒸氣透過系數(shù)和藥

3、物表觀滲透系數(shù)，數(shù)據(jù)表明隨著滑石粉用量增加，膜通透性增加。包衣微丸吸水率和失重率試驗及體外釋放度試驗進一步證明，滑石粉用量增加，膜通透性增加，包衣微丸吸水量增加，藥物溶解加快，致使藥物釋放加快，微丸失重率加快。另外游離膜吸水率和失重率試驗表明，滑石粉不影響聚合物本身的溶脹性（即游離膜吸水性）。游離膜機械性試驗表明，滑石粉增加膜脆性，特別是溶脹初期膜機械性變化顯著。單微丸體外釋放度數(shù)據(jù)表明，滑石粉降低包衣膜厚度均一性。包衣微丸固化試驗結(jié)果

4、表明，滑石粉對Eudragit?NE30D膜固化有促穩(wěn)定作用。
　　二、MT緩釋微丸的制備與質(zhì)量評價
　　首先建立了體外釋放度測定方法（UV）和含量與有關(guān)物質(zhì)測定方法（HPLC），就分析方法的科學、準確和可行性等方面進行了驗證。其次，采用單因素實驗設(shè)計，對上藥處方和包衣處方進行了優(yōu)化，確定的包衣液處方為：滑石粉20% w/v，MT100% w/v，溶劑為乙醇-水(2:1 v/v)；包衣液處方為：滑石粉75% w/w（按干聚合

5、物計），Eudragit?NE30D15% w/v（按干聚合物計），溶劑為水，包衣增重15%（按干聚合物計）。經(jīng)優(yōu)化后MT緩釋微丸達到12 h緩釋效果，t25%、t50%和t75%分別為0.89、2.68和7.94h。MT緩釋微丸體外釋放度數(shù)據(jù)表明，藥物釋放行為不受釋放介質(zhì) pH和轉(zhuǎn)速影響。MT緩釋微丸與參比制劑緩釋片的體外釋放數(shù)據(jù)和Beagle犬體內(nèi)藥物代謝數(shù)據(jù)表明，兩種制劑的體外釋放行為和體內(nèi)藥物代謝行為均一致。根據(jù)體外釋放和Bea

6、gle體內(nèi)藥代數(shù)據(jù)，建立了體內(nèi)體外相關(guān)性（R2=0.98），所建立的藥物體外釋放度測定方法能夠預(yù)測體內(nèi)釋藥行為，區(qū)分不同處方的 MT緩釋制劑。影響因素試驗結(jié)果表明，在高溫條件（60℃）、高濕條件（RH90%）、強光照射條件（4500Lx）下放置10天，MT緩釋微丸質(zhì)量穩(wěn)定，外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)和釋放度均未發(fā)生明顯變化。加速試驗結(jié)果表明，在加速試驗條件（40℃/RH75%）下放置6個月，MT緩釋微丸質(zhì)量穩(wěn)定，外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)和釋放度均