單細胞電生理模擬軟件的開發(fā)與動作電位的建模與仿真研究.pdf

1、細胞電活動是生命現(xiàn)象的基本特征之一，而離子通道是其物理基礎。因此，研究細胞興奮性背后的離子通道機制具有十分重大的理論和現(xiàn)實意義。許多神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的重大病變，比如癲癇、運動失調(diào)、高血壓、長QT等，都與離子通道氨基酸序列和結(jié)構(gòu)發(fā)生的改變有關。嗜鉻細胞作為一種典型的可興奮性細胞，在調(diào)節(jié)哺乳動物神經(jīng)內(nèi)分泌的過程中起著重要作用，它上面包含有多種調(diào)節(jié)細胞興奮性的離子通道。這些通道在動作電位的發(fā)放中都起著獨特而重要的作用，調(diào)節(jié)著動作電位的發(fā)放頻

2、率、幅值和半寬。然而，到目前為止，這些通道的調(diào)節(jié)機制尚不清楚，這影響了人們對相關重大疾病的治療和相關藥物的開發(fā)。
　　 本課題以大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞為研究對象，利用電生理實驗技術(shù)結(jié)合計算機模擬手段，重點考察了Bki、BKS、KV等通道的動力學特性以及Na通道的雙指數(shù)恢復特性對嗜鉻細胞動作電位發(fā)放的調(diào)節(jié)作用。
　　 首先，我們自主開發(fā)了基于通道蛋白狀態(tài)變構(gòu)模型的單細胞電生理仿真軟件系統(tǒng)CeL。CeL突破了Hodgkin-

3、Huxley 及其衍生方程（組）無法描述具有復雜門控機制的通道動力學過程的瓶頸，用計算機數(shù)值算法實現(xiàn)了對這一過程的模擬，并將多種通道的狀態(tài)變構(gòu)過程整合到一種或多種細胞模型，從而同時完成對特定通道門控過程和由多種通道門控共同調(diào)節(jié)的細胞電活動的模擬。這種方法是對生物物理研究領域現(xiàn)有計算機仿真手段的一種突破。在此基礎上，我們進一步拓展了CeL的功能，使其能夠完成自動創(chuàng)建離子通道狀態(tài)變構(gòu)模型和自動處理電生理實驗數(shù)據(jù)的任務。
　　 自動建

4、模系統(tǒng)能夠以最優(yōu)化的算法擬合出任意狀態(tài)變構(gòu)模型，而目前世界范圍內(nèi)的建模還都是人工的。自動化數(shù)據(jù)處理模塊能夠批量自動化地處理電生理實驗數(shù)據(jù)，從而極大地提高數(shù)據(jù)處理的效率，這也是世界首創(chuàng)。
　　 然后，利用CeL的電壓鉗仿真系統(tǒng)，我們分析了大量電壓鉗實驗數(shù)據(jù)，并參考相應文獻，從而建立了各種通道的狀態(tài)變構(gòu)模型。
　　 最后，利用這些定義精確的通道模型再進行全細胞電活動的模擬。通過模擬不同溶液環(huán)境和阻斷條件下的細胞動作電位，再結(jié)

5、合對相應電流鉗實驗數(shù)據(jù)的分析，我們便能清楚地探究特定通道的各種動力學特性對動作電位各種屬性的調(diào)節(jié)作用。
　　 經(jīng)過對模擬和實驗數(shù)據(jù)的分析，我們得出如下結(jié)論：
　　 1、在動作電位發(fā)放期間，Bk電流的作用主要發(fā)生在超極化和后超極化階段，而不是快速復極化階段；
　　 2、Bki電流的累積失活效應只有在內(nèi)Ca濃度較高時才能表現(xiàn)出來；在低濃度時則不明顯。
　　 3、Bki和BKS細胞動作電位發(fā)放形態(tài)截然不同的原因

6、不是由于Bki的失活特性，而是因為在給定Ca濃度下Bki比BKS更容易激活；
　　 4、嗜鉻細胞動作電位發(fā)放的Ca依賴性表明嗜鉻細胞上KV通道的數(shù)量很少，僅夠維持復極化1個動作電位，過量的KV通道會導致動作電位發(fā)放異常；
　　 5、KV電流在動作電位發(fā)放的復極化初期和快速超極化階段起作用。
　　 6、Na 通道的雙指數(shù)恢復特性有助于維持動作電位發(fā)放的頻率和幅值。
　　 綜上所述，本課題的研究清楚地揭示了各