大劑量糖皮質(zhì)激素治療甲狀腺相關(guān)性眼病患者療效及安全性研究.pdf

1、研究背景:
　　甲狀腺相關(guān)性眼病(Thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是一種與甲狀腺相關(guān)的器官自身免疫性疾病，以眼瞼的攣縮、眼框內(nèi)脂肪組織增生、眼外肌增粗、視神經(jīng)壓迫為特征性表現(xiàn)。TAO患者的眼眶局部癥狀嚴(yán)重影響患者的生活，同時(shí)更有導(dǎo)致失明的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)2016年EUGOGO指南，推薦靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍(intravenous methylprednisolone，IVMP)作為中重度活動(dòng)性

2、TAO患者的一線治療方案。大量臨床實(shí)踐證實(shí)IVMP治療具有良好的療效，但在臨床工作中對(duì)于糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids，GCs)累積劑量的選擇仍存在爭(zhēng)議;另外IVMP治療過程中引起的不良反應(yīng)備受關(guān)注，其中以肝功能損傷、糖代謝紊亂、電解質(zhì)丟失等較為常見;關(guān)于IVMP治療TAO患者引起的糖代謝紊亂，既往的報(bào)道并未涉及血糖與GCs累積劑量之間的關(guān)系，同時(shí)也未涉及引起血糖升高的機(jī)制，GCs引起血糖升高的相關(guān)危險(xiǎn)因素也鮮有報(bào)道。

3、>　　本研究將對(duì)中重度TAO患者使用IVMP治療后在不同GCs累積劑量下患者的療效及產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行探討，并研究分析TAO患者在不同GCs累積劑量下血糖的水平情況，探討IVMP治療后TAO患者血糖升高的可能機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素。
　　研究方法:
　　利用回顧性研究的方法，對(duì)使用IVMP治療的中重度TAO患者按照GCs累積劑量分成三組:A組56例(GCs累積劑量≦4.5g)、B組47例(4.5g＜GCs累積劑量≦7.5g)、C

4、組68例（GCs累積劑量＞7.5g）;進(jìn)一步根據(jù)GCs累積劑量將C組分成三組:低劑量組（GCs累積劑量≦4.5g，n=68）、中劑量組(4.5g＜GCs累積劑量≦7.5g，n=68)、高劑量組（GCs累積劑量＞7.5g，n=68）。研究在不同GCs累積劑量下IVMP治療的療效并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。依據(jù)行OGTT試驗(yàn)的22例病例，分析使用IVMP治療后TAO患者在不同GCs累積劑量下糖代謝變化，計(jì)算胰島β細(xì)胞功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，胰島素抵抗評(píng)價(jià)

5、指標(biāo)，研究IVMP治療后血糖升高的可能機(jī)制，最后分析引起血糖升高的相關(guān)危險(xiǎn)因素。
　　研究結(jié)果:
　　(1)IVMP治療前，A、B、C組三組間比較，年齡、性別、FT3、FT4、TSH、NOSPEC評(píng)級(jí)、畏光流淚例數(shù)、復(fù)視例數(shù)、異物感例數(shù)、TSHR-Ab、TG-Ab、TPO-Ab等無顯著差異(P＞0.05);CAS評(píng)分分別為2.3±1.0、2.7±1.2、2.8±1.0，有顯著差異(P＜0.05)。
　　(2)隨GCs累

6、積劑量增加，A、B、C組TAO患者CAS評(píng)分下降程度逐次升高（分別為0.2±0.7、1.0±0.8、1.3±0.8），三組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);A、B、C組CAS評(píng)分下降患者的例數(shù)比例分別為19.6％、76.6％、86.8％，三組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。低、中、高劑量組CAS評(píng)分下降程度分別為0.3±0.6、0.7±0.8、1.3±0.8，三組間兩兩比較有顯著差異(P＜0.05);低、中、高劑量組CAS評(píng)分下降

7、患者的例數(shù)比例分別為23.5％、57.4％、86.8％，三組間兩兩比較有顯著差異(P＜0.05)。
　　(3)隨GCs累積劑量增加，A、B、C組患者畏光流淚、異物感、復(fù)視癥狀緩解的例數(shù)比例逐次升高，三組間具有顯著差異(P＜0.05)。低、中、高劑量組畏光流淚、異物感、復(fù)視癥狀緩解的例數(shù)比例隨GCs累積劑量增加，其中畏光流淚緩解的例數(shù)比例高劑量組與低劑量組比較有顯著差異(63.2％vs82.3％,P＜0.05)。
　　(4)隨

8、GCs累積劑量增加，A、B、C組雙眼外肌總直徑減小的程度、雙眼外肌總直徑減小的患者例數(shù)比例逐次升高，但三組間無顯著差異(P＞0.05)。低、中、高劑量組雙眼外肌總直徑減小的程度分別為-0.1±5.0、0.6±4.5、0.5±5.1，三組間無顯著差異(P＞0.05);低、中、高劑量組雙眼外肌總直徑減小的患者例數(shù)比例隨GCs累積劑量增加逐次增加（分別為40.4％、51.1％、55.3％），三組間無顯著差異(P＞0.05)。
　　(5)

9、隨GCs累積劑量增加，A、B、C組NOSPECS評(píng)級(jí)下降的程度、NOSPECS下降的患者例數(shù)比例逐次升高，但三組間有顯著差異(P＜0.05)。隨GCs累積劑量增加，低、中、高劑量組NOSPECS評(píng)級(jí)下降的程度分別為0.2±5.0、0.3±0.6、0.4±0.6，三組間兩兩比較無顯著差異(P＞0.05);低、中、高劑量組NOSPECS下降的患者例數(shù)比例隨GCs累積劑量增加逐次增加（分別23.5％、29.4％、32.4％），但三組間兩兩比較

10、無顯著差異(P＞0.05)。
　　(6)隨GCs累積劑量增加，A、B、C組甲狀腺相關(guān)抗體(TPO-Ab、TG-Ab、TSHR-Ab)由異常轉(zhuǎn)變?yōu)檎５幕颊呃龜?shù)比例逐次升高，其中TSHR-Ab由異常轉(zhuǎn)變?yōu)檎５幕颊呃龜?shù)比例分別為7.3％、12.8％、33.8％。隨GCs累積劑量增加，低、中、高組甲狀腺相關(guān)抗體(TPO-Ab、TG-Ab、TSHR-Ab)由異常轉(zhuǎn)變?yōu)檎５幕颊呃龜?shù)比例逐次升高，其中TSHR-Ab由異常轉(zhuǎn)變?yōu)檎５幕颊呃?/p>

11、數(shù)比例分別為4.4％、19.1％、33.8％。
　　(7)171例TAO患者IVMP治療前，雙眼眼外肌總直徑與CAS評(píng)分顯著相關(guān)(r=0.330，p＜0.05)，與NOSPECS評(píng)級(jí)顯著相關(guān)(r=0.229，p＜0.05)，而與TSHR-Ab無顯著相關(guān)性(r=0.184，p＞0.05)。IVMP治療后，C組雙眼外肌總直徑下降的程度與CAS評(píng)分顯著相關(guān)(r=0.335，p＜0.05)。
　　(8)IVMP治療后，C組AST顯著

12、高于A組（23.4±9.1vs19.1±5.6，P＜0.05），ALT無明顯差異（23.7±16.6vs22.3±12.3，P＞0.05）;B組AST、ALT與A組比較無顯著差異（21.5±7.7vs19.1±5.6，23.8±15.2vs22.3±12.3，P均＞0.05）;A、B、C組AST、ALT升高均＜100U/L，發(fā)生肝損的的比例分別為3.6％、8.4％、7.4％。低、中、高劑量組發(fā)生肝損的的比例分別為4.4％、5.9％、7.

13、4％。
　　(9)IVMP治療后，A、B、C組發(fā)生低鈣血癥的病例比例分別為16.1％、40.4％、30.9％，其中B組與A組比較低鈣血癥的病例比例顯著增加(40.4％vs16.1％,P＜0.05)。低鉀血癥發(fā)病率三組分別為3.6％、10.6％、7.4％，三組間兩兩比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。低、中、高劑量組發(fā)生低鈣血癥的病例比例分別為29.4％、25.0％、30.9％，三組兩兩比較無顯著差異(P＞0.05);低、中、高劑量

14、組發(fā)生低鉀血癥的病例比例分別為11.8％、17.6％、7.4％，三組兩兩比較無顯著差異(P＞0.05);
　　(10)IVMP治療后，A、B、C組腎功能不全的發(fā)病率分別為14.5％、6.4％、2.9％;其中C組與A組比較，腎功能不全發(fā)病率明顯下降(2.9％vs14.5％，P＜0.05)。低、中、高劑量組腎功能不全的發(fā)病率分別為1.5％、2.9％、2.9％。
　　(11)IVMP治療后，體重增加大于等于5Kg的例數(shù)比例A、B、

15、C組分別為10.7％、8.7％、11.8％，低、中、高劑量組分別為4.4％、4.4％、7.4％。
　　(12)IVMP治療后，A、B、C三組發(fā)生高血壓例數(shù)比例分別為8.9％、4.3％、8.8％，低、中、高劑量三組發(fā)生高血壓例數(shù)比例分別為4.4％、7.4％、8.8％。
　　(13)IVMP治療后，A、B、C三組糖代謝異常發(fā)生率分別為5.4％、13.1％、2.9％，低、中、高劑量三組糖代謝異常發(fā)生率分別為5.9％、7.3％、2.

16、9％。
　　(14)22例行OGTT試驗(yàn)的TAO患者中，6例(27.27％)患者使用IVMP治療后出現(xiàn)糖調(diào)節(jié)受損，糖調(diào)節(jié)受損的發(fā)病率與GCs累積劑量無關(guān)(r=-0.296，P=0.181)。
　　(15)HBG組與NBG組比較，CISI、OGSI降低(P＜0.05);HOMA-IR、QUICKI、HOMR-β、IGI、DI、AUCC-P/AUCG無顯著差異(P＞0.05);DI0、DI120、DI180等指標(biāo)均顯著降低(P＜

17、0.05)。
　　研究結(jié)論:
　　(1)IVMP治療中重度TAO患者，中、高劑量GCs（GCs累積劑量＞4.5g）較低劑量GCs（GCs累積劑量≤4.5g）有效，但會(huì)增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。(2)高劑量GCs（GCs累積劑量＞7.5g）與中劑量GCs（4.5g＜GCs累積劑量≤7.5g）比較，不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著增加，提示對(duì)于中劑量GCs難以控制的中重度TAO患者在密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的情況下可以選擇高劑量激素治療。(3)TAO